Læknablaðið - 15.11.2000, Page 33

FRÆÐIGREINAR / LYFJAFRÆÐI
hitastillandi verkun salílyfja svo og hjáverkanir frá
maga og þörmum við hömlun á myndun
prostaglandína. Síðar kom í ljós, að hamlandi verkun
salílyfja á myndun prostaglandína er vegna hömlunar
á cýklóoxígenasa (mynd 4). Síðari tilraunir hafa
jafnframt sýnt, að gott samhengi er yfirleitt milli
hömlunar salflyija á cýklóoxígenasa í tilraunaglösum
og bólgueyðandi verkunar til lækninga. Frá þessu eru
þó vissar undantekningar svo sem, að salicýlsýra
virðist hamla cýklóoxígenasa mun meira í
líkamanum eftir inntöku en í tilraunaglösum (25,26)
og paracetamól, sem virðist einungis hamla cýkló-
oxígenasa í miðtaugakerfinu (27), en það hefur
raunar enga bólgueyðandi verkun.
Samtímis og Vane birti sína grein 1971, birtu tveir
af samverkamönnum hans grein þar, sem sýnt var
fram á, að blóðflögur úr sjálfboðaliðum, sem tekið
höfðu aspirín eða indómetacín, gátu ekki myndað
prostaglandín (reyndist síðar vera tromboxan) (28).
Par með var einnig ljóst, að hömlun aspiríns á
klumpun blóðflagna og lenging blæðingartíma væri
vegna hömlunar á prostaglandínum eða líkum
efnum.
Árið 1975 fundu sænskir vísindamenn (29), að í
blóðflögum myndast efni út frá arakídonsýru, sem
fékk nafnið tromboxan (fullt heiti er tromboxan A^)
(mynd 4). Petta efni dregur saman æðar og klumpar
blóðflögur og stuðlar þannig að segamyndun. Stuttu
síðar eða 1976 fundu svo Vane og samverkamenn
hans (30) annað efni í innþeli æða, prostacyklín, sem
myndast hliðstætt við tromboxan (mynd 4), en verkar
alveg andstætt því, það er að segja hamlar klumpun
blóðflagna og víkkar æðar og kemur í veg fyrir
segamyndun. Við venjulegar aðstæður er verkun
þessara tveggja lífefna í jafnvægi þannig, að
segamyndun verður ekki í ótíma. Síðar átti eftir að
koma í ljós, að aspirín hamlar mun lengur myndun
tromboxans en prostacyklíns (26). Þetta leiddi svo til
þess að farið var að nota acetýlsalicýlsýru á nýja
ábendingu, til segavama, sem rætt verður sérstaklega
á eftir.
Sem síðar tilkomin aukaafurð af þessum rann-
sóknum um gildi prostaglandína fyrir heila
magaslímhúð (og þarmaslímhúð) er það að setja salflyf
á markað í lyfjaformi með prostaglandínum eða
afbrigðum þeirra (mísóprostól) til þess að draga úr
hjáverkunum frá maga og þörmum. Ein slík
samsetning er Arthotec® (31), sem er hér á markaði.
Enn meiri áhuga vekur, að níturoxíð (köfnunar-
efnisoxíð), sem nú hefur sannast, að er lífefni, getur
sérhæft dregið úr áverkun aspiríns og annarra salflyfja
á slímhúð í maga og í minna mæli í þörmum. Búin hafa
verið til nítróafbrigði af díklófenaki (32) og aspiríni,
svokallað nítróaspirín (5). Pessi mtrósambönd lofa
mjög góðu, og nítróaspirín gæti gerbreytt notkun á
aspiríni. Þessi lyf eru enn ekki á markaði.
íyrst einangraður 1976 og greindur 1988. Um það bil
tveimur árum síðar eða 1990 var annars konar
cýklóoxígenasi greindur sem afurð annars gens. Pessir
tvenns konar cýklóoxígenasar eru líkir að gerð og hvata
báðir oxun á arakídonsýru sem fyrsta stig í myndun
prostaglandína og skyldra efna og eru dæmigerð
samenzým (ísóenzým) (mynd 4). Eldri
cýklóoxígenasinn er kallaður nr. 1 (langoftast stytt í
COX1) og sá yngri nr. 2 (stytt í COX 2) (33)*.
Við bólgusvörun, eins og þekkt er við ýmsa
bólgusjúkdóma, myndast einkum COX 2 í hvítfrumum
og gleypifrumum, sem dragast að staðnum þar, sem
bólgan er. COX 2 er sömuleiðis, og fremur en COX 1,
álitinn koma við sögu verkja og sótthita, sem samfara
eru bólgusvörun. COX 1 er hins vegar ríkjandi í
slímhúð maga og einkum þó í blóðflögum. f nýrum eru
bæði COX 1 og COX 2 og skipta máli fyrir rétta
starfsemi nýma. í ristli er mun meira af COX 2 en COX
1. í legi eru bæði COX 1 og COX 2 og prostaglandín
mynduð þar skipta miklu máli fyrir hríðir, egglos og þar
með fijósemi svo og myndun og festingu fylgjunnar.
Svo virðist sem prostaglandín mynduð af COX 2 skipti
hér meira máli. f miðtaugakerfinu eru einnig bæði COX
1 og COX 2, sem þar tengjast meðal annars skynjun
sársauka. Sérstaka athygli vekur að COX 2 finnst í
kjama frumna og prostaglandín, sem þar myndast, geta
haft áhrif á frumuskiptinguna, og COX 2 eykst
marktækt í ristli við ristilkrabbamein. Margt er þó
greinilega enn á huldu og óljóst um innbyrðis vægi
þessara enzýmkerfa fyrir rétta starfsemi hffæra og
raunar einnig við bólgusvömn og sársauka (33-35).
fyrir tilstilli eðlilegrar
örvunar í líkamanum eða
vegna áreitis afmargs
konar toga. Arakídonsýra,
sem losnar fyrir tilstilli
fosfólípasa, hvarfastýmist
fyrir tilstilli lípóoxígenasa
eða cýklóoxígenasa, sem er
þekktur í tveimur gerðum
(COXlog COX2). Salílyf
blokka hann. Afurð
áverkunar cýklóoxígenasa
á arakídonsýru er PGG^,
semfyrir tilstilli peroxídasa,
en það enzým ersamtengt
cýklóoxígenasa, breytist í
PGH^. PGII^ er í raun
móðurefni PGEj,
PGD^ ogfleiri
prostaglandína, svo og
tromboxasans og
prostacyklíns.
* Skammstöfunin COX er einnig notuð um
cytókrómoxídasa c.
Læknablaðið 2000/86 759