Læknablaðið - 15.05.2012, Síða 60

skurðaðgerð en 24 klst. áður ef venjuleg blæðingarhætta. Nýrnastarfsemi (CrCL) 250-<80ml/mín, áætlaður helmingunartími ~ 15 klstdabigatran meðferð stöðvuð
fyrir valfrjálsar skurðaðgerðir 2-3 sólarhringum áður ef mikil blæðingarhætta eða meiri háttar skurðaðgerð en 1-2 sólarhringum áður ef venjuleg blæðingarhætta.
Nýrnastarfsemi (CrCL) > 30-< SOmi/mín, áætlaður helmingunartimi ~ 18 ktst.: dabigatran meðferð stöðvuð fyrir valfrjálsar skurðaðgerðir 4 sólarhringum áður ef mikil
blæðingarhætta eða meiriháttar skurðaðgerð en 2-3 sólarhringum áður (> 48 klst.) ef venjuleg blæðingarhætta. Ef þörf er á bráðu inngripi á að stöðva meðferð með
dabigatran etexílati timabundið. Skurðaðgerð/inngripi á að fresta ef mögulegt er þar til a.m.k. 12 klst. eru frá síðasta skammti. Ef ekki er hægt að fresta skurðaaðgerð
getur blæðingarhætta aukist. Blæðingarhættu ætti að vega á móti hversu brátt inngripið þarf að vera. Mænudevfina/utanbastsdevfina/mænustunaa: Aðgerðir eins og
mænu- eða utanbastsdeyfing geta krafist að stöðvunarferli blæðingar virki fullkomlega. Hættan á myndun margúls í utanbasti eða í mænu getur verið aukin vegna
áverka eða endurtekinna ástungna og vegna langvarandi notkunar utanbastsleggjar. Eftir að leggur er fjarlægður skulu líða a.m.k. 2 klst. áður en fyrsti skammturinn af
dabigatran etexílat er gefinn. Hafa þarf eftirlit með stuttu millibili með þessum sjúklingum með tilliti til einkenna frá taugakerfi og einkenna um margúl í utanbasti eða
í mænu. Siúklinaar eftir skurðaðaerð með aukna blæðinaarhættu: Sjúklinga í blæðingarhættu eða sjúklinga í hættu á of mikilli útsetningu, sérstaklega sjúklinga með
miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCL 30-50 ml/mín), á að meðhöndla með varúð. Meðferð má hefja aftur þegar fullkominni stöðvun blæðingar er náð.
Siáklinaar I mikilli lífshættu við aðaerð oa með innri áhættubætti á blóðseaamvndun: Takmörkuð gögn eru til um virkni og öryggi dabigatrans hjá þessum sjúklingum
og skal því meðhöndla þá með varúð. Hiartadreo: í III. stigs rannsókninni RE-LY var heildartíðni hjartadreps 0,82/ár fyrir dabigatran etexílat 110 mg tvisvar á
sólarhring, 0,81/ár fyrir dabigatran etexílat 150 mg tvisvar á sólarhring og 0,64/ár fyrir warfarin, með aukinni hlutfallslegri áhættu fyrir dabigatran um 29% og 27%
miðað við warfarin. Óháð meðferð, sást mesta raunáhættan á hjartadrepi í eftirfarandi undirhópum, með svipaða hlutfallslega áhættu: sjúklingar sem áður höfðu
fengið hjartadrep, sjúklingar > 65 ára með annað hvort sykursýki eða kransæðasjúkdóm, sjúklingar með útfallsbrot vinstri slegils < 40% og sjúklingar með
miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ennfremur sást aukin hætta á hjatadrepi hjá sjúklingum sem tóku samhliða asetýlsalicylsýru ásamt klópídógreli eða
klópídógrel eitt og sér. Litarefni: Pradaxa hart hylki inniheldur litarefnið sunset yellow (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum. Milliverkanir við lyf og aðrar
milliverkanir: Seaavarnarlvf oa Ivf sem hindra samloðun blóðflaana: Meðferð með eftirfarandi lyfjum samtímis meðferð með Pradaxa hefur ekki verið rannsökuð og
getur aukið blæðingarhættu: óþáttað heparín (UFH), heparín með lágan mólþunga (LMWH) og heparínafleiður (fondaparinux, desirúdin), segaleysandi lyf, GPIIb/llla
viðtaka hemlar, tíklópídín, prasugrel, dextran, súlfínpýrazón, rivaroxaban og vítamín-K hemlar. Gefa má óþáttað heparín í skömmtum sem þarf til að halda
bláæðaleggjum eða slagæðaleggjum opnum hjá sjúklingnum. Klópídógrel: í I. stigs rannsókn á ungum heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi samhliða gjöf
dabigatran etexílats og klópídógrels ekki til frekari lengingar á blæðingartíma háræða borið saman við klópídógrel einlyfjameðferð. Að auki reyndust AUCt við jafnvægi
og Cmax við jafnvægi fyrir dabigatran og storkuáhrif fyrir tilstilli dabigatrans eða hömlun á samloðun blóðflagna fyrir tilstilli klópídógrels í meginatriðum vera óbreytt
þegar samsett meðferð var borin saman við einlyfjameðferð hvors lyfs fyrir sig. Með hleðsluskammt 300 mg eða 600 mg af klópídógreli jókst AUCt við jafnvægi og Cmax
við jafnvægi fyrir dabigatran um u.þ.b. 30-40%. Asetýlsalicylsýra: Áhrif samhliða notkunar dabigatran etexílats og asetýlsalicylsýru á blæðingarhættu var rannsökuð
hjá sjúklingum með gáttatif í II. stigs rannsókn þar sem notuð var slembuð samhliða gjöf asetýlsalicylsýru. Byggt á tölfræðilegri aðhvarfsgreiningu getur samhliða gjöf
asetýlsalicylsýru og 150 mg dabigatran etexílats tvisvar á sólarhring valdið aukinni blæðingarhættu frá 12% í 18% með 81 mg asetýlsalicylsýru og í 25% með 325 mg
asetýlsalicylsýru. Af upplýsingum sem fengust úr III. stigs rannsókninni RE-LY sást að samhliða gjöf asetýlsalicylsýru eða klópídógrels með dabigatran etexílati, í
skömmtunum 110 mg eða 150 mg tvisvar á sólarhring, getur aukið hættuna á meiriháttar blæðingu. Aukin tíðni blæðinga við samhliða gjöf asetýlsalicylsýru eða
klópídógrels sást einnig með warfarini. Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Bólgueyðandi gigtarlyf gefin i stuttan tíma til verkjastillingar í tengslum við aðgerðir hafa ekki
reynst tengjast aukinni blæðingarhættu þegar þau eru gefin samhliða dabigatran etexílati. Við langtíma notkun í RE-LY rannsókninni jók notkun bólgueyðandi
gigtarlyfja blæðingarhættu um u.þ.b. 50% með bæði dabigatrani og warfarini. Því er ráðlagt, vegna blæðingarhættu, sérstaklega með bólgueyðandi gigtarlyf með
helmingunartíma brotthvarfs > 12 klst. að fylgjast náið með einkennum um blæðingu. Heparín með lágan mólþunga (LMWH): Samhliða notkun heparíns með lágan
mólþunga, eins og enoxaparin, með dabigatran etexílati hefur ekki verið sérstaklega rannsökuð. Eftir að skipt var úr 3 daga meðferð með 40 mg enoxaparin einu sinni
á sólarhring undir húð, var útsetning fyrir dabigatrani lítilsháttar minni 24 klst. eftir síðasta skammt af enoxaparini en eftir að dabigatran etexílat var gefið eitt og sér
(stakur 220 mg skammtur). Hærri and-FXa/FIIA virkni sást eftir gjöf dabigatran etexílats með enoxaparin formeðferð miðaða við eftir meðferð með dabigatran
etexílati eingöngu. Milliverkanir tenadar umbrotaleiðum dabiaatran etexilats oa dabiaatrans: Dabigatran etexílat og dabigatran umbrotna ekki fyrir tilstilli cýtókróm
P450 kerfisins og höfðu engin áhrif in vitro á cýtókróm P450 ensím úr mönnum. Því er ekki búist við milliverkunum milli skyldra lyfja og dabigatrans. Milliverkanir milli
flutninaskerfa: P-glýkóprótein hemlar: Dabigatran etexílat er hvarfefni útflæðisdælunnar P-glýkópróteins. Búast má við að samhliða gjöf sterkra P-glýkópróteinhemla
leiði til aukinnar þéttni dabigatrans i plasma. Hafi ekki verið mælt fyrir um annað er þörf á nákvæmu klínísku eftirliti (með einkennum blæðinga eða blóðleysis) þegar
dabigatran er gefið samhliða sterkum P-glýkóprótein hemli. Storkupróf getur hjálpað til við að finna sjúklinga í aukinni blæðingarhættu vegna of mikillar útsetningar
fyrir dabigatrani. Notkun ketókónazóls, cyklosporins, itrakónazóls og takrolímus er ekki ráðlögð. Gæta skal varúðar við notkun annarra sterkra P-glýkóprótein hemla.
Ketókónazól: Ketókónazól hækkaði heildar dabigatran AUCo--. gildi um 138% og Cmax gildi um 135%, eftir stakan 400 mg skammt og 153% og 149%, í sömu röð, eftir
marga skammta af 400 mg ketókónazóli einu sinni á sólarhring. Ketókónazól hafði ekki áhrif á tíma að hámarksþéttni, helmingunartíma útskilnaðar og meðal
dvalartíma í blóði. Samhliða notkun með ketókónazóli til inntöku er ekki ráðlögð. Amíódarón: Þegar Pradaxa var gefið samhliða stökum 600 mg skammti til inntöku af
amíódaróni voru umfang og hraði frásogs amíódaróns og meginumbrotsefnis þess, DEA, nánast óbreytt. AUC og Cmax dabigatran etexílats jukust um u.þ.b. 60% og 50%
hvort fyrir sig. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er gefið samhliða amíódaróni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá
sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Kínidín: Kínidín var gefið í skammtinum 200 mg á 2 klst. fresti að heildarskammti 1000 mg.
Dabigatran etexílat var gefið tvisvar á dag i 3 daga samfellt, á þriðja deginum annað hvort með eða án kínidíns. Dabigatran AUCx, við jafnvægi og Cmax/ við jafnvægi
hækkuðu að meðaltali um 53% og 56%, i sömu röð, við samhliða notkun kínidíns. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er gefið samhliða
kínidini og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Verapamil: Þegar dabigatran etexílat
(150 mg) var gefið með verapamíli til inntöku hækkaði Cmax og AUC fyrir dabigatran en umfang breytingarinnar er mismunandi eftir tímasetningu lyfjagjafar og
lyfjaformi verapamíls. Mesta hækkun dabigatran útsetningar sást við fyrsta skammt af verapamíl lyfjaformi sem losnar strax sem var gefið einni klst. fyrir inntöku
dabigatran etexílats (hækkun á Cmax um u.þ.b. 180% og AUC um u.þ.b. 150%). Áhrifin voru stigminnkandi við gjöf lyfjaforms með lengdan losunarhraða eða við gjöf
margra skammta af verapamíli. Hjá sjúklingum, sem fá dabigatran etexílat og verapamíl samhliða, á að minnka skammtinn af Pradaxa í 220 mg, tekinn sem eitt 110 mg
hylki tvisvar á sólarhring. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er notað samhliða verapamíli og sérstaklega með blæðingartilvikum,
einkum hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar mikilvægar milliverkanir sáust þegar verapamíl var gefið 2 klst. eftir dabigatran
etexílat (hækkun á Cmax um u.þ.b. 10% og AUC um u.þ.b. 20%). Skýringin á þessu er sú að frásogi dabigatrans er lokið eftir 2 klst. Klarítrómýsin: Þegar klaritrómýsín
(500 mg tvisvar á sólarhring) var gefið ásamt dabigatran etexílati heilbrigðum sjálboðaliðum sást hækkun á AUC um u.þ.b. 19 % og á Cmax um u.þ.b. 15% án áhrifa á
klínískt öryggi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka, hjá sjúklingum sem fengu dabigatran, klínískt mikilvægar milliverkanir við samhliða notkun klarítrómýsíns. Því er
mælt með nákvæmu eftirliti þegar dabigatran er gefið samhliða klarítrómýsíni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklinum með væga eða
miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Eftirfarandi sterkir P-glýkóprótein hemlar hafa ekki verið klínískt rannsakaðir en miðað við rannsóknir in vitro má búast við
svipuðum áhrifum og af ketókónazóli: Itrakónazól, takrolimus og cyklosporin sem ekki má nota. Fyrir posaconazol er hvorki til klínískar né in vitro niðurstöður og er
notkun þess samhliða Pradaxa ekki ráðlögð. Ófullnægjandi klínísk gögn eru til varðandi samhliða gjöf Pradaxa og dronedarons og er samhliða gjöf þeirra ekki ráðlögð.
P-alvkÓDrátein örvar: Búast má við að samhliða notkun með P-glýkóprótein örvum (eins og jóhannesarjurt, karbamazepíni eða fenytóini) minnki þéttni dabigatrans og
ber að varast notkun þeirra. Rifampisín: Lyfjagjöf, á undan notkun dabigatrans, með örvanum rifampisini í skammtinum 600 mg einu sinni á sólarhring í 7 sólarhringa
minnkaði heildarhámarksgildi dabigatrans og heildarútsetningu um 65,5% og 67% í sömu röð. Örvandi áhrif minnkuðu, sem leiddi til þess að útsetning fyrir
dabigatrani var nálægt viðmiðunargildinu 7 sólarhringum eftir að meðferð með rifampisíni var hætt. Frekari aukning á aðgengi sást ekki eftir 7 sólarhringa til viðbótar.
Önnur Ivf sem hafa áhrif á P-alvkóprótein: Próteasahemlar þ.m.t. ritonavír og notkun þeirra með öðrum próteasahemlum hefur áhrif á P-glýkóprótein (annað hvort
sem hemlar eða sem örvar). Þeir hafa ekki verið rannsakaðir og samhliða notkun þeirra með Pradaxa er því ekki ráðlögð. P-alýkóorótein hvarfefni: Dígoxín: í rannsókn
sem gerð var á 24 heilbrigðum einstaklingum sem gefið var Pradaxa samhliða dígoxíni komu ekki fram breytingar á digoxíni og engar mikilvægar breytingar á
útsetningu fyrir dabigatrani sáust. Sýrustia i maaa: Pantóprazól: Þegar Pradaxa var gefið samhliða pantóprazóli lækkaði AUC gildi dabigatrans um u.þ.b. 30%.
320 LÆKNAblaðið 2012/98