Læknablaðið - 01.11.2016, Blaðsíða 9

LÆKNAblaðið 2016/102 481
R I T S T J Ó R N A R G R E I N
Japanski líffræðingurinn Yoshinori Ohsumi hlýtur Nóbelsverð-
launin í læknavísindum 2016 fyrir rannsóknir á sjálfsáti (auto­
phagy), ferli sem gegnir lykilhlutverki við sorphirðu og endur-
vinnslu í frumum. Endurnýjun er mikilvæg fyrir vefjastarfsemi
líkamans en ekki síður innan frumnanna sem mynda vefi. Frumur
framleiða sífellt ný prótein og frumulíffæri eins og hvatberar fjölga
sér eftir þörfum hverju sinni. Samhliða slíkri nýmyndun er mikil-
vægt að eldri og oft skemmdar afurðir frumunnar séu brotnar nið-
ur og niðurbrotsefnin síðan nýtt til frekari uppbyggingar. Frumur
bregðast einnig við áreiti eins og svelti með því að auka sjálfsát
sitt. Þannig fást aukin byggingarefni til þess að viðhalda starfsemi
frumunnar í erfiðum aðstæðum.1
Lengi vel var ekki vitað hvernig slíkt niðurbrot fer fram, en um
miðja 20. öldina greindi Christian de Duve leysikorn (lysosome)
í frumum með smásjárgreiningum. Leysikornið er niðurbrots-
stöð frumunnar, þar sem stórar próteineiningar og frumulíffæri
eru brotin niður. Christian greindi líka leið þessara frumuhluta
í leysikornið og nefndi ferlið sjálfsát. Þannig mátti sjá af smásjár-
myndum að tvöföld himna myndast í umfrymi og umlykur efni
til niðurbrots. Himnubólan lokast og rennur síðan saman við
leysikornið, þar sem súrt umhverfi og ensím eru til staðar sem eru
nauðsynleg fyrir niðurbrot. Christian de Duve fékk Nóbelsverð-
laun fyrir þessar rannsóknir 1974. Hins vegar var óljóst hvernig
ferlið ætti sér stað og hvaða prótein kæmu við sögu.
Grundvallarbreyting varð síðan á rannsóknum tengdum sjálfs-
áti upp úr 1990 þegar Ohsumi tókst að skilgreina gen sem eru
nauðsynleg fyrir sjálfsátsferlið. Hann útbjó stökkbreyttan ger-
sveppastofn sem hafði ekki virk ensím sem eru nauðsynleg fyrir
niðurbrot í leysikornum (vacuole í gersveppum). Þegar slíkir svepp-
ir voru sveltir varð greinileg uppsöfnun á sjálfsátsbólum innan
leysikorns gersveppsins.2 Þetta var vegna þess að við svelti jókst
myndun sjálfsátsbóla en eftir samruna við leysikornið varð ekki
niðurbrot í stökkbreyttum gersveppunum. Því var ljóst að sjálfs-
átsferlið er virkt í gersveppum en auk þess hafði Ohsumi útbúið
stofn sem mátti nýta til þess að greina gen sem eru nauðsynleg
fyrir myndun sjálfsátsbóla. Hann framkallaði stökkbreytingar í
erfðamengi þessa gersveppastofns og skilgreindi sem sjálfsátsgen
þau gen sem leiddu til þess að svipgerðin hvarf.3
Ohsumi og fleiri fundu síðar að sjálfsátsgen gersveppsins eru
einnig varðveitt í spendýrum, þar með talið mönnum.4 Í kjölfarið
hefur orðið mikil aukning á rannsóknum á ferlinu. Fljótlega var
farið að skilgreina virkni þeirra próteina sem sjálfsátsgen skrá
fyrir og mögulegt varð að skoða áhrif sjálfsáts á ýmsar svipgerð-
ir tilraunalífvera.5 Til dæmis hafa rannsóknir í ávaxtaflugum og
ormum leitt í ljós að takmörkun ætis upp að ákveðnu marki eykur
lífslengd þessara dýra. Þessi áhrif verða vegna aukningar sjálfs-
áts við minnkun ætis. Þannig er talið að jafnvægi næringar og
hreinsunar frumunnar sé mikilvægt fyrir lífslengd þessara dýra.
Einnig hefur komið í ljós að sjálfsátsferlið er mikilvægt fyrir
ýmsa aðra ferla, svo sem fósturþroskun og sérhæfingu frumna,
auk sýkingavarna þar sem frumur nýta sjálfsát til þess að eyða
óboðnum gestum. Þá hefur sjálfsát verið tengt ýmsum sjúkdóm-
um, einkum taugasjúkdómum og krabbameinum. Niðurbrot er
mikilvægt fyrir eðlilega frumustarfsemi þannig að gölluð prótein
og frumulíffæri geti endurnýst fyrir nýbyggingu. Ef galli er til
staðar í sjálfsátsferlinu verður uppsöfnun á skemmdum afurðum,
sem getur verið skaðlegt og getur til dæmis valdið uppsöfnun á
hvarfgjörnum sameindum og aukið skemmdir í erfðamenginu.
Talið er að heilbrigt sjálfsát geti komið í veg fyrir æxlismyndun
en á hinn bóginn getur sjálfsát ýtt undir æxlisvöxt á síðari stigum
æxlismyndunar, meðal annars vegna myndunar niðurbrotsefna til
uppbyggingar fyrir krabbameinsfrumur í næringar- eða súrefnis-
snauðu umhverfi. Þannig er nú verið að skoða sjálfsátshamla sem
möguleg krabbameinslyf.
Nóbelsverðlaunin í læknavísindum í ár endurspegla ekki ein-
göngu mikilvægi sorphirðu og endurvinnslu í frumum – heldur
líka í breiðara samhengi mikilvægi grunnrannsókna. Ohsumi hóf
rannsóknir á sjálfsáti fyrir tæpum aldarfjórðungi þegar lítið sem
ekkert var vitað um ferlið sem gegnir lykilhlutverki í niðurbroti í
frumum. Rannsóknir hans þóttu til að byrja með hvorki spennandi
né áhugaverðar. Hins vegar hefur í kjölfar þeirra orðið bylting í
vitneskju okkar um þessa grundvallarstarfsemi frumna og nú er
verið að þróa lyf til þess að hafa áhrif á sjálfsátsferlið í tengslum við
ýmsa sjúkdóma. Þannig er mikilvægt að hafa í huga að lyfjaþróun
og framþróun læknavísinda byggir að miklu leyti á rannsóknum
sem eru ekki alltaf metnar til fulls af samtímanum. Rannsóknir
eins og þær sem Ohsumi stundaði, á frumuferli í gersvepp, eru
hins vegar nauðsynlegar og mikilvægt að styðja þær og efla.
Heimildir
1. Ohsumi Y. Historical landmarks of autophagy research. Cell Res 2014; 24, 9-23.
2. Takeshige K, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y. Autophagy in yeast demonstrated with
proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol 1992; 119: 301-11.
3. Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of
Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett 1993; 333: 169-74.
4. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, et al. A protein conju-
gation system essential for autophagy. Nature 1998; 395: 395-8.
5. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, et al. A ubiquitin-like
system mediates protein lipidation. Nature 2000; 408: 488-92.
The Nobel Prize in Medicine emphasizes
the importance of recycling
Margrét Helga Ögmundsdóttir
Research specialist, Faculty of Medicine, University of Iceland
https://doi.org/10.17992/lbl.2016.11.103
Nóbelsverðlaunin í læknavísindum í ár endur-
spegla mikilvægi sorphirðu og endurvinnslu
Margrét Helga
Ögmundsdóttir
rannsóknasérfræðingur,
læknadeild Háskóla Íslands
mho@hi.is
Meðferð við bráðum
þvagsýrugigtarköstum
Fyrirbyggjandi meðferð
gegn þvagsýrugigtarkasti í upphafi
meðferðar með þvagsýrulosandi lyfjum
Lyf gegn þvagsýrugigt
Colrefuz (Colchicin) – 500 míkrógramma töflur / 100 stykkja pakkningar
A
ct
a
v
is
/
6
1
9
0
2
1