Læknablaðið - 15.09.2000, Blaðsíða 54

r
FRÆÐIGREINAR / LÍFFÆRAFLUTNINGAR
Ónæmisröskun
Grundvallarmunur er milli mergskipta og ígræðslu
flestra annarra líffæra. Ólíkt mergnum innihalda
ígrædd líffæri takmarkaðan fjölda frumna með
ónæmisvirkni og ævilöng ónæmisbælandi lyfjameð-
ferð er nauðsynleg til að hindra höfnun ígrædds
líffæris. Sú undirbúningsmeðferð sem beitt er við
mergskipti gegnir tvöföldu hlutverki, annars vegar að
uppræta sjúkan vef og hins vegar að eyða ónæmis-
kerfi mergþegans sem síðan er byggt upp á nýjan leik
með græðlingnum. Málið snýst ekki aðeins um að
hindra höfnun græðlingsins, heldur einnig um að
koma í veg fyrir líffæraskemmdir vegna áhrifa
eitilfrumna í græðlingnum, viðbrögð græðlings gegn
mergþega eða ónæmisröskun. Ónæmisröskun, sem
var fyrst lýst hjá mönnum 1963, er ennþá ein helsta
orsök alvarlegra veikinda og dauðsfalla við
mergskipti (12).
Skilmerki Billinghams fyrir ónæmisröskun frá
1966 eru enn í fullu gildi: 1. Græðlingurinn verður að
innihalda frumur með ónæmisvirkni (eitilfrumur). 2.
Mergþeginn verður að tjá vefjaflokkasameindir sem
gjafann skortir og þessi framandleiki leiðir til
örvunar ónæmiskerfisins. 3. Mergþeginn er ekki fær
um að byggja upp virka ónæmissvörun sem leiðir til
eyðingar græðlingsins (13). Flestar kyrndar frumur,
ásamt blóðflögum tjá vefjaflokkasameindir af flokki
I á yfirborði sínu en mun færri frumur tjá sameindir
af flokki II, einkum B-eitilfrumur, stoðfrumur
(dendritic cells) og sumar æðaþelsfrumur (14).
Tjáningu vefjaflokkasameinda af báðum flokkum er
síðan unnt að auka fyrir áhrif ýmissa frumuboðefna.
Upphaflega var talið að með fullu vefjaflokka-
samræmi milli gjafa og þega væri hægt að koma í veg
fyrir ónæmisröskun. Þrátt fyrir hátækniaðferðir til
vefjaflokkunar, hefur sýnt sig að í 30-50% tilvika
þegar um fullkomið vefjaflokkasamræmi (flokkur I
og II) er að ræða, koma upp einkenni ónæmis-
röskunar, ef T-eitilfrumur eru í græðlingi (15). Þessi
staðreynd er óbein sönnun fyrir tilvist annarra
mótefnavaka, svokallaðra minni vefjaflokkamót-
efnavaka (minor histocompatibility antigens), sem
einnig geta komið af stað ónæmisröskun. Genin sem
bera upplýsingar um ofangreinda mótefnavaka eru
utan vefjaflokkasvæðisins á litningi 6 en aðeins fáurn
slíkum mótefnavökum hefur verið lýst nákvæmlega
(16).
í fyrstu var talið að ónæmisröskun orsakaðist
eingöngu af íferð T-eitilfrumna græðlingsins í líffæri
mergþegans en á síðustu árum hefur komið í ljós að
ferlið er mun flóknara. Um er að ræða keðjuverkandi
bólguferli sem gjarna er skipt í þrjú stig: 1. Vefja-
skemmdir sökum geisla- og lyfjameðferðar leiða til
aukinnar framleiðslu frumuboðefna til dæmis
interleukin-1 (IL-1) og tumor necrosis factor-a
(TNF-a) sem aftur örva T-eitilfrumur í græðlingnum.
Boðefnalosunin veldur líka aukinni tjáningu
viðloðunar- og vefjaflokkasameinda. 2. Virkjun T-
eitilfrumna frá gjafa sem þekkja framandi vefja-
flokkasameindir þegans og framleiða fjölmörg
frumuboðefni, interleukin-2 (IL-2) og interferon-y
(IFN-y) (gerð 1) ásamt IL-10 og IL-4 (gerð 2). 3.
Fjölgun T-eitilfrumna ásamt átfrumum, NK-frumum
og neutrófílum valda vefjaskaða. Bæði er um bein
frumudrepandi áhrif að ræða (frumudrepandi T-
eitilfrumur) og óbein áhrif gegnum losun
ofangreindra bólgumiðla (17).
Ónæmisröskun er skipt í bráðan sjúkdóm sem
kemur fram á fyrstu 100 dögunum eftir mergskipti og
langvinnan sjúkdóm að þeim tíma liðnum. Lang-
vinna formið getur ýmist komið í kjölfar bráðrar
ónæmisröskunar eða án undanfarandi sjúkdóms.
Bráð ónæmisröskun lýsir sér fyrst og fremst með
húðútbrotum og einkennum frá meltingarvegi
(niðurgangur, kviðverkir) og lifur (brenglun á
lifrarstarfsemi, bílírúbínhækkun). Bráða forminu er
skipt í stig I-IV eftir fjölda líffæra sem ónæmisröskun
nær til og alvarleika einkenna, stig I ef eingöngu
koma fram einkenni frá húð og stig II-IV ef einkenni
koma frá fleiri líffærakerfum. Einkenni langvinnrar
ónæmisröskunar svipar til ýmissa sjálfsónæmis-
sjúkdóma, svo sem rauðra úlfa og iktsýki. Helstu
einkennin eru liðverkir, brenglun á lifrarprófum,
slímhúðarþurrkur, bólga í húð og slímhúðum og
breytingar líkar herslishúð.
Tíðni bráðrar ónæmisröskunar er háð fjölmörgum
þáttum þega og gjafa. Tegund vefjaflokkasamræmis
er stærsti þátturinn; aðrir eru aldur, kynjamisræmi og
fjöldi barneigna kvenkyns gjafa. Þegar gjafi og þegi
eru með sömu vefjaflokkaarfgerð er áhætta bráðrar
ónæmisröskunar (stig III-IV) 15%, miðað við fyrir-
byggjandi meðferð með metótrexati og cýklósporíni.
Ef misræmi er í einum vefjaflokkamótefnavaka milli
systkina er áhætta bráðrar ónæmisröskunar (stig III-
IV) 35% en ef gjafinn er óskyldur er áhættan komin
upp í 50%. (16) Helstu áhættuþættir fyrir langvinna
ónæmisröskun eru hár aldur þega við mergskipti,
undanfarandi bráð ónæmisröskun, kynjamisræmi
milli gjafa og þega en einnig virðast sjúklingar með
langvinnt mergfrumuhvítblæði fá sjúkdóminn í
auknum mæli (18).
Háskammtasterar eru enn grundvöllur meðferðar
og árangur hjá þeim einstaklingum sem ekki svara
sterameðferð hefur verið lítill. Fyrirbyggjandi
meðferð ónæmisröskunar hefur í raun verið
árangursríkasta meðferðin. Dánartíðni sjúklinga
með illkynja blóðsjúkdóma sem fá bráða ónæmis-
röskun á stigi I-II hefur verið urn 20% fyrstu sex
mánuðina, 60% við stig III en stig IV er í flestum
tilvikum banvænt (16). Fyrirbyggjandi meðferð er
gefin með ónæmisbælandi lyfjum eða með hreinsun
græðlingsins af T-eitilfrumum. Ýmsum lyfjasam-
setningum hefur verið beitt, oftast er um að ræða
cýklósporín og metótrexat með eða án stera.
596 Læknablaðið 2000/86