Læknablaðið - 15.11.2000, Page 36

T
FRÆÐIGREINAR / LYFJAFRÆÐI
Morffn
I
Frumuhimna-
I^Fosfóli'pasij
Salflyf-
COX 1/COX 2
Arakídonsýra

‘X
12-lípó-
oxípenasi
Kaffein-
sýra
5-lípó-
oxígenasi
■ Frumuhimna
Afhömlun serótónínvirkra
brauta í miðheila
Mynd 5. Myndin á að sýna riss afgassvirkum (GABA-virkum) millitaugung í miðheila,
sem er hemill á virkni íserótónínvirkum brautum til mœnu. Morfín verkar á my viðtœki
og eykur innflœði kalcíumjóna og virkjar við það fosfólípasa, sem losar arakíndonsýru
úr frumuhimnu. Afurðir af arakídonsýru fyrir tilstilli 12-lípóoxígenasa valda breytingum
á kalíumflœði í himnu gassvirka taugungsins þannig, að virkni hans minnkar og virkjun
(afhömlun) verður á serótónínbrautunum, er aftur leiðir til aukins flœðis á serótóníni og
eflingar á verkjadeyfandi verkun morfíns í mænu. Blokkun á cýklóoxígenasa (einkum
COX1) eða 5-Iípóoxígenasa (mynd 3) leiðir til þess, að 12-lípóoxígenasi fœr meira af
arakídonsýru að vinna úr. Efmorfín er ekki til staðar, gœtu salílyf sennilega aukið á
verkun morfínpeptíða í miðheila og með þvístuðlað að verkjadeyfingu (einkum tekið
eftir 3 og 4).
Aðrar afurðir af arakídonsýru og annarra efna, sem losna úr frumuhimnu fyrir tilstilli
fosfólípasa, eru anandamíð (arakídonsýra + etanólamín) og 2-arakídónýlglýceról. Bœði
þessi efni eru svokölluð endókannabínóíðar og verka að öllum líkindum á
kannabisviðtœki í nánum tengslum við my viðtœkin og hafa verkjadeyfandi verkun með
því að hamla gassvirkni líkt og sýnt er hér að ofan (62,63).
enda sársaukaflytjandi tauga við bólgusvörun
(52,53). Nokkrum árum síðar voru samt gerðar
tilraunir með bólgusvörun í rottum og sársauka af
völdum bólgunnar, er sýndu, að verkun aspiríns á
sársaukann væri bæði bundin við bólgustaðinn og
miðtaugakerfið. Með því að beita prostaglandínand-
efni (andverkar verkun prostaglandína) mátti sýna
fram á, að prostaglandín höfðu myndast bæði á
bólgustaðnum og í heilanum. Var því þeirri kenningu
varpað fram, að aspirín gæti verkað á sársauka við
bólgusvörun með því að hamla myndun prosta-
glandína bæði utan miðtaugakerfisins á bólgu-
staðnum og í miðtaugakerfinu (54). Síðari rann-
sóknir hafa rennt stoðum undir, að þessi tilgáta sé
rétt.
Við langvarandi verk eða margendurtekin
sársaukafull áreiti verða breytingar í starfsemi
taugafrumna í bakhorni mænu, sem taka við boðum
um sársauka að utan. Næmi þessara taugafrumna
fyrir sársaukafullum boðum verður meira en áður.
Má því segja, að verkur ali af sér meira verkjanæmi.
Hér kemur við sögu boðefni, er nefnist glútamínsýra
og er aðalörvandi boðefnið í miðtaugakerfinu.
Glútamínsýra er eitt meðal fjölmargra efna, sem
örvað getur fosfólípasa og þar með valdið losun á
arakídonsýru (mynd 4). Arakídonsýra eykur aftur á
móti verkun glútamínsýru þannig, að hér getur
myndast vítahringur. Arakídonsýra umbreytist að
nokkru í prostaglandín og salílyf blokka þau
efnahvörf eins og sýnt er í mynd 4. Ekki er samt
alveg ljóst, hvort arakídonsýra þarf að breytast í
prostaglandín til þess að efla glútamínsýruvirkni og
þar með næmi fyrir sársauka í mænunni, eða hvort
hún verkar þar óbreytt. Staðfest er samt, að salílyf
draga úr auknu verkjanæmi í mænunni við þessar
aðstæður (55).
Af framansögðu er ljóst, að verkjadeyfandi
verkun aspiríns er að öllum líkindum að minnsta
kosti tvíþætt:
a) Verkun á bólgustað bundin við hömlun á myndun
prostaglandína í þá veru að draga úr örvun
sársaukaflytjandi tauga.
b) Verkun í mænu bundin beint eða óbeint við
hömlun prostaglandína í þá veru að draga úr
auknu verkjanæmi við langvarandi sársauka.
Fyrir nokkrum árum var staðfest í tilraunum með
rottur, að morfín og tiltekið salílyf (ketórólak) höfðu
samverkandi verkjadeyfandi verkun í miðtauga-
kerfinu (56). Fáum árum áður hafði í hliðstæðum
tilraunum með rottur verið sýnt fram á, að bæði
morfín og aspirín verkuðu á hálfri mínútu eftir gjöf
við innstungu (57). Var því augljóst, að acetýlsali-
cýlsýra gat verkað líkt og morfín, áður en
bólgubreytingar hófust á sársaukastað. Pví vaknaði
sú spurning, hvort aspirín verki einnig í mið-
taugakerfinu óháð bólgusvörun líkt og morfín eða í
tengslum við það?
Morfín verkar einkum verkjadeyfandi í mænu og
í heilastofni. I mænu hamlar morfín innflæði boða
um sársauka og upp mænuna. í ljósi nýlegra
rannsókna verður að teljast mjög líklegt, að morfín
og aspirín hafi samverkandi verkun í mænu - og við
bólgusvörun raunar einnig í endum
sársaukaflytjandi tauga, en ekki er hér rúm til þess
að ræða það frekar (4,58,59). Þá benda nýlegar
rannsóknir enn fremur til þess, að aspirín og önnur
salílyf auki á verkun morfíns í heilastofni óbeint með
því að hamla þar einkum COX 1 (mynd 5).
Samverkun morfíns og acetýlsalicýlsýru gæti verið
með líkum hætti í mænu, en við verkjadeyfingu
vegna örvunar á sársaukaflytjandi taugum skiptir
hömlun á COX 2 væntanlega mestu máli (3,4). Má
því samkvæmt þessu ætla, að verkjadeyfandi verkun
aspiríns sé þríþætt og tveir þættirnir séu bundnir við
hömlun á cýklóoxígenasa í miðtaugakerfinu, en einn
við hömlun á cýklóoxígenasa utan þess (sjá liði a og
b á undan).
762 Læknablaðið 2000/86