Læknablaðið - 15.10.2003, Side 20

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
hafi komist af barnsaldri. Þá er talið að allt að því
40.000 hefðu fengið taugaskemmdir af völdum talí-
dómíðs áður en lyfið var tekið af markaði á árunum
1961-1963 (8). Rannsóknir á fósturskemmandi verk-
unum talídómíðs eru þeim annmörkum háðar að
erfitt eða ógerlegt er að framkalla þær í venjulegum
tilraunadýrum (23). Athyglisverðar rannsóknir hafa
á síðari árum leitt í ljós að taka talídómíðs íyrst á
áverkunartíma þess í meðgöngu tengist uppkomu
einhverfu (tafla 1) (24).
Enda þótt talídómíð væri í langflestum löndum
tekið af markaði á árunum 1961-1963 eins og áður
segir var það þó enn fáanlegt með ýmsum hætti (með-
al annars frá Chemie Griinenthal) þegar áhugi hófst á
því að nota talídómíð til iækninga á nýjan leik á árun-
um 1963-1964. Fyrstu fræðilegu ritgerðir um notkun
talídómíðs við krabbamein og bólgusjúkdóma eru að
því best verður séð frá árinu 1965 (25,26).
Þakkarord
Tryggvi Ásmundsson læknir og dr. Haraldur Hall-
dórsson lífefnafræðingur lásu textann yfir og gáfu
höfundi góðar ábendingar. Elín Magnúsdóttir lyfja-
fræðingur og Óttar Kjartansson kerfisfræðingur
veittu hjálp við gerð formúla og tölvumynda. Þessum
einstaklingum svo og þeim sem svöruðu persónuleg-
um fyrirspurnum eru færðar kærar þakkir. Sérstakar
þakkir færir höfundur ritara sínum, frú Jóhönnu Ed-
wald, fyrir vinnslu handrits og vinnu við öflun heim-
ilda.
Heimildir
1. Jung H. Klinische Erfahrungen mit einem neuen Sedativum.
Arzneimittelforschung 1956; 6: 430-2.
2. Jóhannesson Þ, Stefánsson H, Bjarnason Ó. Dauðsföll af völd-
um barbitúrsýrusambanda. Læknablaðið 1973; 59:133-43.
3. Burley D. Is thalidomide to blame? BMJ 1961; I: 130.
4. Lenz W. Entstehung von Missbildungen durch Medikamente.
Árztliche Mitteilungen 1962; 47: 494.
5. Zeldis JB, Williams BA, Thomas SD, Elsayed MF. S.T.E.P.S:
A comprehensive program for controlling and monitoring
access to thalidomide. Clin Ther 1999; 21: 319-30.
6. Jóhannesson Þ. Betragtninger omkring talidomid. Læknablað-
ið 1963; 47: 52-65.
7. Jóhannesson Þ (viðtal). Talídómíð olli tímamótum í rannsókn-
um á nýjum lyfjum. Morgunblaðið 1968 (30.07.).
8. Stephens T, Brynner R. Dark Remedy. The impact of
thalidomide and its revival as a vital medicine. Cambridge
(Mass.): Perseus Publishing; 2001 (bls. 7-12; 14-7; 19-37; 39-
59).
9. Taussig HB. The thalidomide syndrome. Sci Am 1962; 20: 29-
35.
10. Kunz W, Keller H, Muckter H. N-Phthalyl-glutaminsáure-
imid. Experimentelle Untersuch-ungen an einem neuen synt-
hetischen Produkt mit sedativen Eigenschaften. Arzneimittel-
forschung 1956; 6:426-30.
11. Reist M, Carrupt P-A, Francotte E, Testa B. Chiral inversion
and hydrolysis of thalidomide: Mechanisms and catalysis by
bases and serum albumin, and chiral stability of teratogenic
metabolites. Chem ResToxicol 1998; 11:1521-8.
12. Testa B, Trager WF. Racemates versus enantiomers in drug
development: Dogmatism or pragmatism? Chirality 1990; 2:
129-33.
13. Bauer KS, Dixon SC, Figg WD. Inhibition of angiogenesis by
thalidomide requires metabolic activation, which is species-
dependent. Biochem Pharmacol 1998; 55:1827-34.
14. Somers GF. Pharmacological properties of thalidomide (a-
phthalimido glutarimide), a new sedative hypnotic drug. Br J
Pharmacol 1960; 15:113-6.
15. Burley DM, Dennison TC, Harrison W. Clinical experience
with a new sedative drug. Practitioner 1959; 183: 57-61.
16. Lasagna L. Thalidomide - a new nonbarbiturate sleep-ind-
ucing drug. J Chron Dis 1960; 11: 627-31.
17. Fullerton PM, Kremer M. Neuropathy after intake of
thalidomide (Distaval). BMJ 1961; II: 855-8.
18. Chaudhry V, Cornblath DR, Corse A, Freimer M, Simmons-
O'Brien E, Vogelsang G. Thalidomide-induced neuropathy.
Neurology 2002,59:1872-5.
19. Lenz W. Epidemiology of congenital malformations. Ann New
York Acad Sci 1965; 123: 228-36.
20. Guðmundsson ÓB (fyrrv. yfirlyfjafr.). Munnl. upplýs., 2002.
21. Edwald E (fyrrv. lyfsölustjóri). Munnl. upplýs., 2002.
22. Geirsson RT (prófessor dr. med., yfirlæknir Landspítala).
Bréfl. uppl., 2.1.2002.
23. Taussig HB. The evils of camouflage as illustrated by
thalidomide. N Engl J Med 1963; 269: 92-4.
24. Rodier PM. The early origins of autism. Sci Am 2000; 282: 38-
45.
25. Olson KB, Hall TC, Horton J, Khung CL, Hosley HF.
Thalidomide (N-phthaloylglutarimide) in the treatment of
advanced cancer. Clin Pharmacol 1965; 6: 292-7.
26. Sheskin J. Thalidomide in the treatment of lepra reactions.
Clin Pharmacol 1965; 6: 303-6.
CRESTOR AstraZeneca: SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS
Crestor 10 mg. 20 mg og 40 mg. filmuhúðaðar tðflur. Vlrkt Innlhaldsefnl og styrklelkl: Hver tafla inniheldur 10 mg, 20 mg eða 40 mg rósúvastatln (sem rósúvastatin kalslum). Ábendlngar: Eðlislæg kólesterólhækkun I blóði (tegund lla, þar
með talin arfblendin ættgong kólosterólhækkun I blóði) eða blðnduð blóðfitutruflun (mixed dyslipidaemia) (tegund llb). sem viðbót við mataræði þegar sérstakt mataræði og ðnnur meðferð án lyfja (t.d. Ilkamsþjállun og megrun) hefur ekki borið
viðunandi árangur. Arfhrein ættgeng kólesterólhækkun I blóði sem viðbót við sórstakt mataræði og aðra blóðfitulækkandi meðferð (t.d. LDL slun (LDL apheresis)) eða ef slik meðferð á ekki við. Skammtar og lyfjagjöf: Áður en meðferð er hafin
ætti sjúklingurinn að vora á stöðluðu kólesteróllækkandi fæði, sem skal haldið áfram meðan á meðferð stendur. Skammtur á að vera einstaklingsbundinn og I samræmi við meðferðarmarkmið og svar sjúklings við meðferðlnni. Fylgja skal gildandi
viðmiðunarreglum. Ráðlagður upþhafsskammtur er 10 mg til inntöku einu sinni á dag og með þessum skammti næst viðunandi árangur hjá meirihluta sjúklinga. Ef nauðsyn krefur má breyta skammti 120 mg að 4 vikum liðnum. Tvöföldun skammts
I 40 mg ætti eingðngu að hafa I huga fyrir sjúklinga með kólesterólhækkun I blóði á háu stigi og I mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Crestor má taka á hvaða tlma dags sem er, með eða án matar. Börn: öryggi og verkun hefur ekki verið
staðfest hjá börnum. Poss vegna er Crestor ekki ráðlagt börnum að svo stöddu. Aldraðir: Ekki er þðrf á að breyta skömmtum. Skammtar hjá ajúkllngum með skerta nýmastarfseml: Ekki er þðrf á að breyta skömmtum hjá sjúklingum með
vægt- til meðalskerta nýrnastarfsemi. Crestor er ekki ætlað sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi. Skammtar hjá sjúklingum með skerta lilrarstarlsemi: Crestor er ekki ætlað sjúklirtgum með virkan lifrarsjúkdóm. Frábendingar: Crestor
á ekki að gefa sjúklingum sem hafa ofnæmi fyrir rósúvastatini eða einhverju öðru innihaldsefnl lyfsins, sjúklingum með virkan lifrarsjúkdóm, þar með talið óútskýrða viðvarandi hækkun á transaminðsum i sermi eða hækkun á transamínðsum I
sermi upp fyrir þreföld eðlilog efri mörk (ULN; upper limit of normal), sjúklingum með alvarlega skerta nýmastarfsemi (kreatinin úthreinsun «30 ml/mín.), sjúklingum með vððvakvilla (myopathy), sjúklingum sem fá dklósporln samtimis, á meðgöngutíma
og við brjóstagjöf og konum á barneignaaldri sem ekki nota viðeigandi getnaðarvörn. Sárstök varnaöarorö og varúðarreglur vlö notkun. Áhrlt á nýru: Próteinmiga greind með strimilprófi og aðallega upprunnin I piplum, hefur komið fram hjá
sjúklingum sem hðfðu fengið stóra skammta af Crestor, sórstaklega 40 mg en það var i flestum tilvikum tímabundið eða ósamfellt. Ekki hefur verið sýnt fram á að prótein I þvagi só fyrirboði um bráðan eða versnandi nýmasjúkdóm. Áhrll á
bolnagrlndarvöðva: Eins og gildir um aðra HMG-CoA redúktasa hemla, hefur verið greint frá áhrifum á beinagrindarvððva t.d. vöðvaþrautum og vððvakvilla (uncomplicated myalgia and myopathy), hjá sjúklingum á meðferð með Crestor. Greint
hofur verið frá einstaka tilvikum rákvöðvalýsu hjá einstaklingum sem fengu rósúvastatín 80 mg i kliniskum rannsóknum en það tengdist stundum skertri nýmastarfsemi. öll tilvikin löguðust þegar meðferð var hætt. Áhrlt á llfur: Eins og á við um
aðra HMG-CoA redúktasa hemla, ætli að nota Crestor með varúð hjá sjúklingum sem neyta áfengis I miklum mæli og/eða eiga sögu um lifrarsjúkdóm. Ráðlagt er að mæla lifrarstarfsemi áður en og þremur mánuðum eftir að meðferð er hafin.
Stöðva ætti meðferð moð Crestor eða minnka skammta þess ef gildi transamlnasa I sermi eru meira en þreföld eðlileg efri mörk. Mllllverkanir vlö önnur lyf og aörar milllverkanlr: Clklósporín: Við samtlmis meðferð með Crestor og ciklósporini
var AUC gildi rósúvastalns að meðaltali 7 sinnum hærra en hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samtlmis meðferð hafði ekki áhrif á plasmaþóttni ciklósporins. K-vítamín homlar: Eins og á við um aðra HMG-CoA redúktasa hemla getur orðið hækkun
á INR við upphaf meðferðar með Crestor eða þegar skammtur er aukinn hjá sjúklingum sem samtlmis fá meðferð með K-vitamln hemli (t.d. warfarini). INR getur lækkað þegar meðferð með Crestor er hætt eða sknmmtur er minnkaður. Gemfibrózíl:
Eins og á við um aðra HMG-CoA redúktasa hemla, varð tvöföldun á Cmax og AUC rósúvastatlns við samtímis notkun á Crestor og gemflbrózlli. Sýrublndandl lyf: Við samtlmis gjöf Crestor og sýrubindandi mixtúru, dreifu sem innihólt ál- og
magnesiumhýdroxíð lækkaði plasmaþóttni rósúvastatins um u.þ.b. 50%. Áhrifin voru minni þegar sýrubindandi lyfið var tekið 2 klst. á eftir Crestor. Erýtrómýsín: Samtimis gjðf Crestor og erýtrómýsins leiddi til 20% lækkunar á AUC (0-t) og 30%
lækkunar á Cmax rósúvastatlns. Getnaðarvarnalyt tll Inntöku/hormónauppbótarmeðferð (HRT; hormone replacement therapy): Samtímis gjðf Crestor og getnaðarvarnalyfja til inntðku leiddi til 26% hækkunar á AUC etinýlestradíóls og 34%
hækkunar á AUC norgestrels. Pessa auknu plasmaþóttni ætti að hafa I huga þegar skammtur getnaðarvarnalyfs til inntöku er ákveðinn. Konur I klinfskum rannsóknum hafa samt sem áður oft tekið þessi lyf samtlmis og þoldist það vel. önnur
lyf: Samkvæmt niðurstððum úr sórtækum rannsóknum á milliverkunum er engra milliverkana með klíníska þýðingu að vænta við meðferð með dlgoxíni eða fenófíbrati. Gemfíbrózil, önnur fíbrlð og lipið lækkandi skammtar (> eða jafnt og 1 g/dag)
af níacini (nikótínsýru) auka hættu á vððvakvilla þegar þau eru gefin samtímis sumum HGM-CoA redúktasa hemlum, sennilega vegna þess aö þeir geta valdið vöðvakvilla þegar þeir eru gefnir einir sór. Cýtókróm P450 ensím: Niðurstöður in
vitro og in vivo rannsókna sýna að rósúvastatin hvorki hemur nó hvetur cýtókróm P450 isóensim. Milliverkanir við rósúvastatin hafa hvorki komið fram við samtimis notkun flúkónazóls (CYP2C9 og CYP3A4 hemill) nó ketókónazóls (CYP2A6 og
CYP3A4 hemill). Aukavorkanlr: Aukaverkanir sem hafa komið fram við meðferð með Crestor eru venjulega vægar og timabundnar. Taugakcrfi: Algongar: Höfuðverkur, sundl. Mellingarfæri: Algengar: Hægðatregða, ógleði, kviðverkir. Stoðkerfi,
stoðvefur og bein: Algengar: Vððvaþrautir. Mjög sjaldgæfar: Vöðvakvilli. Almennar aukaverkanir: Algengar: Þróttleysi. Eins og á við um aðra HMG-CoA redúktasa hemla hefur tlðni aukaverkana tilhneigingu til að vera skammtaháð. Áhrlf á nýru:
Próteinmiga, greind meö strimilprófi og aðallega upprunnin I plplum, hefur komið fram hjá sjúklingum á meðferð með Crestor. I flestum tilvikum dró úr próteinmigu eða hún gekk sjálfkrafa til baka þegar meðferð var haldið áfram og ekki hefur
verið sýnt fram á að hún só fyrirboði um bráðan eða versnandi nýrnasjúkdóm. Áhrif á belnagrlndarvöðva: Eins og við á um aðra HMG-CoA redúktasa hemla, hefur verið greint frá áhrifum á beinagrindarvöðva t.d. vöðvaverkjum og vöðvakvilla
(uncomplicated myalgia andmypathy) hjá sjúklingum á meðferð moð Crestor. öll tilvik gengu til baka þegar meðferð var hætt. Áhrlfá llfur: Eins og við á um aðra HMG-CoA redúktasa hemla, hefur komið fram skammtaháð hækkun á transamlnðsum
hjá fámennum hópi sjúklinga sem fengu rósúvastatln; meirihluti tilvikanna voru væg, tímabundin og án einkenna.
Helmlldaskrá 1. Olsson AG. McTaggart F and Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovascular Drug Reviews 2002; 20(4):303-328. 2. Jones P, Davidson, Stein E, Bays H,
Mckenney, Miller E, Cain V, Blasotto J. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR* Trial), Am J Cardiol2003; 93:152-160
3. Olsson AG. Istad H, Luurila O et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholestorolemia. Am HeartJ 2002; 144:1044-51.
Handhafl markaösleyfia: AstraZeneca A/S, Roskildevej 22, Albertslund, Danmörk. Umboö á fslandl: PharmaNor hf., Hörgatúni 2, Garðabæ. Pakkningastærðir og verö: Filmuhúðaðar töflur 10 mg: 28 stk.
(þynnupakkað), kr. 4.233; 98 stk. (þynnupakkað), kr. 12.739. Filmuhúðaðar töflur 20 mg: 28 stk. (þynnupakkað), kr. 6.237; 98 stk. (þynnupakkað), kr. 18.551. Filmuhúðaðar tðflur 40 mg: 28 stk. (þynnupakkað),
kr. 9.196; 98 stk. (þynnupakkað). kr. 28.168. ATC-flokkun: C 10 A A 07. Afgreiöslutilhögun og grelðsluþótttaka: R, 0. Nánarl upplýslngar er að flnna í Sérlyfjaskrá. AstraZencca, maí 2003.
9öt
CRESTOR
rósúvastatín
AstraZeneca

756 Læknablaðið 2003/89