Læknablaðið - 15.10.2010, Side 19

FRÆÐIGREINAR
Y F I R L I T
Helga
Bjarnadóttir1
sameindalíffræðingur
Björn Rúnar
Lúðvíksson1’2
lyflæknir og
ónæmisfræöingur
Lykilorð: ósértæka ónæmiskerfið,
mannan-bindilektín, fíkólín,
lektínferill (LF), komplímentvirkjun.
’Rannsóknarsviði
ónæmisfræðideildar
Landspítala Hringbraut,
101 Reykjavík,
2læknadeild Háskóla
íslands.
Fyrirspurnir og
bréfaskipti:
Björn Rúnar Lúðvíksson
bjornlud@landspitali
Arfgengur skortur í
ræsisameindum lektínferils
komplímentvirkj unar
Ágrip
Komplímentkerfið er mikilvæg ónæmisvörn.
Virkjun þess leiðir til áthúðunar og himnurofs
sýkla. Þrír ferlar virkja komplímentkerfið,
klassíski, styttri og lektín. Lektínferillinn er
ýmist ræstur af lektínunum mannanbindilektín
(MBL), fíkólín-1, fíkólín-2 eða fíkólín-3 gegnum
serínpróteasa (MASP-2). Lektínin hafa svipaða
byggingu og bindast sykrumynstrum á yfirborði
sýkla. Erfðabreytileiki í MBL2 geninu sem veldur
skorti er frekar algengur. Fjöldi rannsókna hefur
sýnt að skortur er áhættuþáttur fyrir ífarandi
og endurteknar sýkingar, sérstaklega þar sem
aðrar ónæmisvarnir eru óþroskaðar, bældar eða
gallaðar. Rannsóknir á fíkólínum eru á styttra veg
komnar, en á síðasta ári var fíkólín-3-skorti lýst. I
þessu yfirliti verður fjallað um þessa ónæmisgalla
sem WHO hefur nýlega skilgreint.
Inngangur
Það eru 20 ár síðan skortur á mannanbindilektíni
(MBL) var fyrst tengdur við þekktan galla sermis til
að miðla áthúðunarmiðluðu drápi örvera.1 Fyrstu
vísbendingar um að slíkur galli væri til staðar í
mannasermi komu fram árið 1968 í vísindagrein
sem lýsti stúlku sem hafði þjáðst af endurteknum
alvarlegum sýkingum í efri öndunarvegi fyrstu
tvö ár æviskeiðs síns.2 Sjúklingurinn virtist ekki
hafa neina aðra ónæmisgalla, en sermi hans
var ófært um að áthúða Saccharomyces cerevisiae
(bakarager). Gallinn í serminu var viðsnúanlegur
þegar sermi úr öðrum einstaklingum var bætt
út í. Eitthvað skorti því í sermi sjúklingsins sem
aðrir virtust hafa.Tíðni áthúðunargallans meðal
hvítra einstaklinga reyndist há, eða um 5-8%.3
MBL-próteinið var fyrst einangrað úr mannasermi
og því lýst árið 19834 og síðar var hlutverki þess
í ræsingu lektínferils komplímentkerfisins lýst.5-
6 Framfarir á sviði erfðatækninnar hafa nú leitt í
ljós að MBL-skortur er arfgengur og auðvelt er að
greina þá sem eru arfhreinir um genasamsætur
sem leiða til skorts. I dag hefur fjöldi rannsókna
sýnt að arfgengur MBL-skortur er algengur og
áhættuþáttur fyrir ýmsar sýkingar og sjálfsofnæmi.
En meirihluti fólks með MBL-skort er hins
vegar heilbrigður. Það er því ekki óhugsandi að
mismunandi erfðabreytileikar stjórni mikilvægi
og þar af leiðandi sjúkdómsmynd MBL-skorts.
A allra síðustu árum hefur verið sýnt fram á að
fíkólínfjölskyldan notast við sama serínpróteasa
og MBL til að ræsa komplímentkerfið. í þessu
yfirliti verður leitast við að kynna nýjustu
niðurstöður í rannsóknum á þessari mikilvægu
fyrstu stigs vörn mannsins gegn sýklum.
Hlutverk MBL-próteinsins
MBL þekkir og binst ákveðnum mynstrum af
sykrum á yfirborði baktería, sveppa, veira og
sníkjulífisfrumdýra.7 í fyrstu var talið að hlutverk
MBL væri einungis til að eyða utanaðkomandi
sýklum með ræsingu komplímentkerfisins (mynd
1) en á undanförnum árum hefur komið í ljós
að hlutverk MBL er mun viðameira, sérstaklega
með tilliti til eyðingar á eigin frumum. MBL
m Cla*afc4pa«i<aay b Lmdmptrnmmt
Mynd 1. Þrír ferlar komplímentvirkjunar út frá snertingu
við bakteríur. a. Klassískiferillinn er ræstur afCl flókanum
sem samanstendur af Clq (sama byggingarform og MBL
ogfikólín) og ensímunum Clr og Cls. Ciq binst Fc-hluta
mótefnis sem er bundið mótefnavaka á yfirborði sýkils.
Það leiðir til virkjunar serínpróteasans Clr sem klýfur
og virkjar Cls sem klýfur svo C4 og C2 til að mynda
C4bC2a ensímflókann sem er konvertasi og klýfur C3. Við
pað myndast C3b afurðir (opsónín) sem merkja örveru til
eyðingar af átfrumu. Lokaafurðin erMAC (membrane attack
complex) (ekki sýndur á myndinni) sem rýfurfrumuhimnu
örveru. b. Lektínferillinn er óháður myndun mótefna. MBL
eðafíkólín (1-3) bindast sykrumynstri á yfirborði örveru og
við pað virkjast MASP-2 ensímið sem klýfur C4 og C2 og
sem leiðir til myndunar C3 konvertasa eins og hjá klassíska
ferlinum. c. Styttri ferillinn felur í sér sjálfkrafa vatnsrof á
C3.
Endurprentun meö leyfi © Nature Publishing Group 2002.56
LÆKNAblaðið 2010/96 61 1