Læknablaðið - 15.10.2003, Page 16

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓM ÍÐ
Barbitúrsýra; ímíð af
þvagefni (atóm nr. 1, 2, 3)
og malónsýru (atóm nr. 4,
5, 6).
löllum barbitúrsýrusam-
böndum eru tvö viðhengi
við C5 (Rl, R2).
Glútetímíð (a-etýl-a-
fenýlglútarímíð.
Glútarímíð er ímíð afglút-
arsýru; glútarímíð kemur
einnigfyrir í sameind talí-
dómíðs).
Talídómíð
f a -tallmíðóglútarímíð;
talímíð (hœgri hluti sam-
eindarinnar) er ímíð aftal-
sýru (1,2-bensentvíkar-
boxílsýra)).
* Ósamhverft (handhverft)
kolefnisatóm.
...........ímíðbindingar.
Gvanín (2-amínóhýpóxant-
ín) er annar tveggja svo-
kallaðra púrínbasa, sem í
kjamasýrum (DNA/RNA)
er tengdur ríbósa (RNA)
eða deoxíríbósa (DNA) og
nefhist þá gvanósín ósund-
urgreint. Talídómíð er talið
sœkja í gvanósínraðir í
vissum genum (sjá síðari
hluta greinarinnar).
o
R II
Ki p
R
r2 0(5) (3)NH
L(6)

(2),

Barbitúrsýra
H2
c2h5 H h
/(4)\ / \ •
h2C(5) <3)C---c^ ^;ch
0=cl6) (2)C=0 HC H

\o/
N
H
Glútetímíð
þar um bil. Síðari kaflar um rannsóknir á verkunum
og verkunarháttum talídómíðs og notkun þess til
lækninga munu birtast í annarri grein í næsta blaði.
Mikið hefur verið ritað um talídómíð í áranna rás
(ekki síst á allra síðustu árum) og þar á meðal verið
ritaðar bækur. Ber þar hátt nýlega bók Trent Steph-
ens og Rock Brynner, Dark Remedy (8). Verður oft
tii hennar vitnað hér á eftir.
Tilurð talídómíðs, sameindargerð og fyrsti ferill
Heimildir eru fyrir því að talídómíð hafi fyrst verið
samtengt í Sviss árið 1954 (6,9) og þá líklega af lyfja-
verksmiðjunni Ciba. Ciba hafði þá í undirbúningi að
markaðssetja lyfið glútetímíð á árinu 1955. Glút-
etímíð (Doriden®) var talið virkara lyf en talídómíð.
Glútetímíð líkist allnokkuð talídómíði og raunar
einnig barbitúrsýrusamböndum (samanber formúlur).
Aðrar heimildir herma að snemma árs 1954 hafi talí-
dómíð verið samtengt í lyfjaverksmiðjunni Chemie
Grúnenthal í þorpinu Stolberg nærri Aachen í Vest-
ur-Pýskalandi. Þar var unnið að framleiðslu pen-
icillíns. Er svo að skilja að talídómíð hafi orðið til við
samtengingu á efnum sem væru peptíð og gætu haft
áhrif á sýkla líkt og penicillínsambönd (8). Þessi
skoðun styðst við ummæli í ritgerð Kunz, Keller og
Múckter frá 1956 (10), en þeir unnu hjá Chemie
Grúnenthal. Sennilega verður seint skorið úr því
hvort réttara er í þessu máli. Er það ekki síst vegna
þess að mikið af gögnum varðandi talídómíð glatað-
ist eða týndist, viljandi eða óviljandi, jafnvel áður en
bóta var krafist af fyrirtækinu árið 1968 (8).
Talídómíð er a-talímíðóglútarímíð og líkist nokk-
uð glútetímíði eins og áður er nefnt (sbr. formúlur). I
sameind talídómíðs eru fjórar ímíðbindingar, tvær í
glútarímíðhluta sameindarinnar (vinstra megin) og
tvær í talímíðhlutanum (hægra megin). Þá er ósam-
hverft (handhverft) kolefnisatóm í sameindinni
(merkt með stjörnu). Talídómíð sem er á markaði er
að jöfnu blanda (racemísk blanda) tveggja hand-
hverfa (enantíómera): (+)-(R)-talídómíðs og (-)-S-
talídómíðs. Bæði in vivo og in vitro á sér greiðlega
stað viðsnúningur annarri handhverfunni í hina
(chiral inversion), einkum í bæsnu (basísku) um-
hverfi og sér í lagi fyrir tilstilli albúmíns í sermi. Vís-
bendingar eru í þá veru að fósturskemmandi verkun
talídómíðs sé bundin við S-talídómíð eða tiltekin um-
brotsefni þess (11). Báðar handhverfurnar, R- og S-
talídómíð, virðast hins vegar hafa svefnframkallandi
verkun (12).
Ímíðbindingarnar í sameind talídómíðs eru ó-
stöðugar og opnast með vatnsrofi (hydrolysis) við
pH>6. Myndast þannig samtals ein tólf umbrotsefni.
Einungis þau vatnsrofsumbrotsefni sem hafa talímíð-
hluta sameindarinnar heilan hafa sannast að valda
fósturskemmdum (11). Kemur þetta vel heim við þá
staðreynd að glútetímíð hefur aldrei verið sett í sam-
band við talídómíðlíkar fósturskemmdir (8). Sterkar
vísbendingar eru til þess að verkun talídómíðs á æðar
og fóstur sé að rekja til umbrotsefnis (umbrotsefna)
sem verið gæti síðara umbrotsefni slíks vatnsrofsum-
brotsefnis (13).
752 Læknablaðið 2003/89