Læknablaðið - 15.11.2011, Blaðsíða 74

ástungna og vegna langvarandi notkunar utanbastsleggjar. Eftir að leggur er fjarlægður skulu líða a.m.k. 2 klst. áður en fyrsti skammturinn af dabigatran etexílat er
gefinn. Hafa þarf eftirlit með stuttu millibili með þessum sjúklingum með tilliti til einkenna frá taugakerfi og einkenna um margúl í utanþasti eða í mænu. Siúklinaar
eftir skurðaðaerð með aukna blæðinaarhættu: Sjúklinga í blæðingarhættu eða sjúklinga í hættu á of mikilli útsetningu, sérstaklega sjúklinga með miðlungsmikla
skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCL 30-50 ml/mín), á að meðhöndla með varúð. Meðferð má hefja aftur þegar fullkominni stöðvun blæðingar er náð. Siúklinaar i mikilli
lífshættu við aðaerð oa með innri áhættubætti á blóðseaamvndun: Takmörkuð gögn eru til um virkni og öryggi dabigatrans hjá þessum sjúklingum og skal því
meðhöndla þá með varúð. Hiartadreo: (III. stigs rannsókninni RE-LY var heildartíðni hjartadreps 0,82/ár fyrir dabigatran etexílat 110 mg tvisvar á sólarhring, 0,81/ár
fyrir dabigatran etexílat 150 mg tvisvar á sólarhring og 0,64/ár fyrir warfarin, með aukinni hlutfallslegri áhættu fyrir dabigatran um 29% og 27% miðað við warfarin.
Óháð meðferð, sást mesta raunáhættan á hjartadrepi í eftirfarandi undirhópum, með svipaða hlutfallslega áhættu: sjúklingar sem áður höfðu fengið hjartadrep,
sjúklingar > 65 ára með annað hvort sykursýki eða kransæðasjúkdóm, sjúklingar með útfallsbrot vinstri slegils < 40% og sjúklingar með miðlungsmikla skerðingu á
nýrnastarfsemi. Ennfremur sást aukin hætta á hjatadrepi hjá sjúklingum sem tóku samhliða asetýlsalicylsýru ásamt klópídógreli eða klópídógrel eitt og sér. Litarefni:
Pradaxa hart hylki inniheldur litarefnið sunset yellow (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum. Milliverkanir við lyf og aðrar milliverkanir: Seaavarnarlvf oa Ivf
sem hindra samtoðun blóðflaana: Meðferð með eftirfarandi lyfjum samtímis meðferð með Pradaxa hefur ekki verið rannsökuð og getur aukið blæðingarhættu:
óþáttað heparín (UFH), heparín með lágan mólþunga (LMWH) og heparínafleiður (fondaparinux, desirúdin), segaleysandi lyf, GPIIb/llla viðtaka hemlar, tíklópídín,
prasugrel, dextran, súlfínpýrazón, rivaroxaban og vítamín-K hemlar. Gefa má óþáttað heparín í skömmtum sem þarf til að halda bláæðaleggjum eða slagæðaleggjum
opnum hjá sjúklingnum. Klópídógrel: í I. stigs rannsókn á ungum heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum leiddi samhliða gjöf dabigatran etexílats og klópídógrels ekki til
frekari lengingar á blæðingartíma háræða borið saman við klópídógrel einlyfjameðferð. Að auki reyndust AUCx við jafnvægi og Cmax við jafnvægi fyrir dabigatran og
storkuáhrif fyrir tilstilli dabigatrans eða hömlun á samloðun blóðflagna fyrir tilstilli klópídógrels í meginatriðum vera óbreytt þegar samsett meðferð var borin saman
við einlyfjameðferð hvors lyfs fyrir sig. Með hleðsluskammt 300 mg eða 600 mg af klópídógreli jókst AUCt við jafnvægi og Cmax við jafnvægi fyrir dabigatran um u.þ.b.
30-40%. Asetýlsalicylsýra: Áhrif samhliða notkunar dabigatran etexílats og asetýlsalicylsýru á blæðingarhættu var rannsökuð hjá sjúklingum með gáttatif í II. stigs
rannsókn þar sem notuð var slembuð samhliða gjöf asetýlsalicylsýru. Byggt á tölfræðilegri aðhvarfsgreiningu getur samhliða gjöf asetýlsalicylsýru og 150 mg
dabigatran etexílats tvisvar á sólarhring valdið aukinni blæðingarhættu frá 12% í 18% með 81 mg asetýlsalicylsýru og í 25% með 325 mg asetýlsalicylsýru. Af
upplýsingum sem fengust úr III. stigs rannsókninni RE-LY sást að samhliða gjöf asetýlsalicylsýru eða klópídógrels með dabigatran etexílati, í skömmtunum 110 mg eða
150 mg tvisvar á sólarhring, getur aukið hættuna á meiriháttar blæðingu. Aukin tíðni blæðinga við samhliða gjöf asetýlsalicylsýru eða klópídógrels sást einnig með
warfarini. Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID): Bólgueyðandi gigtarlyf gefin í stuttan tíma til verkjastillingar í tengslum við aðgerðir hafa ekki reynst tengjast aukinni
blæðingarhættu þegar þau eru gefin samhliða dabigatran etexílati. Við langtíma notkun í RE-LY rannsókninni jók notkun bólgueyðandi gigtarlyfja blæðingarhættu um
u.þ.b. 50% með bæði dabigatrani og warfarini. Því er ráðlagt, vegna blæðingarhættu, sérstaklega með bólgueyðandi gigtarlyf með helmingunartíma
brotthvarfs > 12 klst. að fylgjast náið með einkennum um blæðingu. Heparín með lágan mólþunga (LMWH): Samhliða notkun heparíns með lágan mólþunga, eins og
enoxaparin, með dabigatran etexílati hefur ekki verið sérstaklega rannsökuð. Eftir að skipt var úr 3 daga meðferð með 40 mg enoxaparin einu sinni á sólarhrlng undir
húð, var útsetning fyrir dabigatrani lítilsháttar minni 24 klst. eftir síðasta skammt af enoxaparini en eftir að dabigatran etexílat var gefið eitt og sér (stakur 220 mg
skammtur). Hærri and-FXa/FIIA virkni sást eftir gjöf dabigatran etexílats með enoxaparin formeðferð miðaða við eftir meðferð með dabigatran etexílati eingöngu.
Milliverkanir tenadar umbrotaleiðum dabiaatran etexilats oa dabiaatrans: Dabigatran etexílat og dabigatran umbrotna ekki fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins og
höfðu engin áhrif in vitro á cýtókróm P450 ensím úr mönnum. Því er ekki búist við milliverkunum milli skyldra lyfja og dabigatrans. Milliverkanir milli flutninaskerfa:
P-glýkóprótein hemlar: Dabigatran etexílat er hvarfefni útflæðisdælunnar P-glýkópróteins. Búast má við að samhliða gjöf sterkra P-glýkópróteinhemla leiði til aukinnar
þéttni daþigatrans í plasma. Hafi ekki verið mælt fyrir um annað er þörf á nákvæmu klínísku eftirliti (með einkennum blæðinga eða blóðleysis) þegar dabigatran er
gefið samhliða sterkum P-glýkóprótein hemli. Storkupróf getur hjálpað til við að finna sjúklinga í aukinni blæðingarhættu vegna of mikillar útsetningar fyrir
dabigatrani. Notkun ketókónazóls, cyklosporins, itrakónazóls og takrolímus er ekki ráðlögð. Gæta skal varúðar við notkun annarra sterkra P-glýkóprótein hemla.
Ketókónazól: Ketókónazól hækkaði heildar dabigatran AUC0— gildi um 138% og Cmax gildi um 135%, eftir stakan 400 mg skammt og 153% og 149%, í sömu röð, eftir
marga skammta af 400 mg ketókónazóli einu sinni á sólarhring. Ketókónazól hafði ekki áhrif á tíma að hámarksþéttni, helmingunartíma útskilnaðar og meðal
dvalartíma í blóði. Samhliða notkun með ketókónazóli til inntöku er ekki ráðlögð. Amíódarón: Þegar Pradaxa var gefið samhliða stökum 600 mg skammti til inntöku af
amíódaróni voru umfang og hraði frásogs amíódaróns og meginumbrotsefnis þess, DEA, nánast óbreytt. AUC og Cmax dabigatran etexílats jukust um u.þ.b. 60% og 50%
hvort fyrir sig. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er gefið samhliða amíódaróni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá
sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Kínidín: Kínidín var gefið í skammtinum 200 mg á 2 klst. fresti að heildarskammti 1000 mg.
Dabigatran etexílat var gefið tvisvar á dag í 3 daga samfellt, á þriðja deginum annað hvort með eða án kínidíns. Dabigatran AUCi, við jafnvægi og Cmax, við jafnvægi
hækkuðu að meðaltali um 53% og 56%, í sömu röð, við samhliða notkun kínidíns. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er gefið samhliða
kínidíni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Verapamíl: Þegar dabigatran etexílat
(150 mg) var gefið með verapamíli til inntöku hækkaði Cmax og AUC fyrir dabigatran en umfang breytingarinnar er mismunandi eftir tímasetningu lyfjagjafar og
lyfjaformi verapamíls. Mesta hækkun dabigatran útsetningar sást við fyrsta skammt af verapamíl lyfjaformi sem losnar strax sem var gefið einni klst. fyrir inntöku
dabigatran etexílats (hækkun á Cmax um u.þ.b. 180% og AUC um u.þ.b. 150%). Áhrifin voru stigminnkandi við gjöf lyfjaforms með lengdan losunarhraða eða við gjöf
margra skammta af verapamíli. Hjá sjúklingum, sem fá dabigatran etexílat og verapamíl samhliða, á að minnka skammtinn af Pradaxa í 220 mg, tekinn sem eitt 110 mg
hylki tvisvar á sólarhring. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er notað samhliða verapamíli og sérstaklega með blæðingartilvikum,
einkum hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar mikilvægar milliverkanir sáust þegar verapamíl var gefið 2 klst. eftir dabigatran
etexílat (hækkun á Cmax um u.þ.b. 10% og AUC um u.þ.b. 20%). Skýringin á þessu er sú að frásogi dabigatrans er lokið eftir 2 klst. Klarítrómvsín: Þegar klarítrómýsín
(500 mg tvisvar á sólarhring) var gefið ásamt dabigatran etexílati heilbrigðum sjálboðaliðum sást hækkun á AUC um u.þ.b. 19 % og á Cmax um u.þ.b. 15% án áhrifa á
klínískt öryggi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka, hjá sjúklingum sem fengu dabigatran, klínískt mikilvægar milliverkanir við samhliða notkun klarítrómýsíns. Því er
mælt með nákvæmu eftirliti þegar dabigatran er gefið samhliða klarítrómýsíni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklinum með væga eða
miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Eftirfarandi sterkir P-glýkóprótein hemlar hafa ekki verið klínískt rannsakaðir en miðað við rannsóknir in vitro má búast við
svipuðum áhrifum og af ketókónazóli: Itrakónazól, takrolímus og cyklosporin sem ekki má nota. Fyrir posaconazol er hvorki til klíniskar né in vitro niðurstöður og er
notkun þess samhliða Pradaxa ekki ráðlögð. Ófullnægjandi klínísk gögn eru til varðandi samhliða gjöf Pradaxa og dronedarons og er samhliða gjöf þeirra ekki ráðlögð.
P-alvkóorátein örvar: Búast má við að samhliða notkun með P-glýkóprótein örvum (eins og jóhannesarjurt, karbamazepíni eða fenytóini) minnki þéttni dabigatrans og
ber að varast notkun þeirra. Rifampisín: Lyfjagjöf, á undan notkun dabigatrans, með örvanum rifampisíni í skammtinum 600 mg einu sinni á sólarhring í 7 sólarhringa
minnkaði heildarhámarksgildi dabigatrans og heildarútsetningu um 65,5% og 67% í sömu röð. Örvandi áhrif minnkuðu, sem leiddi til þess að útsetning fyrir
dabigatrani var nálægt viðmiðunargildinu 7 sólarhringum eftir að meðferð með rifampisíni var hætt. Frekari aukning á aðgengi sást ekki eftir 7 sólarhringa til viðbótar.
Önnur Ivf sem hafa áhrif á P-alvkóorótein: Próteasahemlar þ.m.t. ritonavír og notkun þeirra með öðrum próteasahemlum hefur áhrif á P-glýkóprótein (annað hvort
sem hemlar eða sem örvar). Þeir hafa ekki verið rannsakaðir og samhliða notkun þeirra með Pradaxa er því ekki ráðlögð. P-alvkóorótein hvarfefni: Dígoxín: í rannsókn
sem gerð var á 24 heilbrigðum einstaklingum sem gefið var Pradaxa samhliða dígoxíni komu ekki fram breytingar á dígoxíni og engar mikilvægar breytingar á
útsetningu fyrir dabigatrani sáust. Svrustia i maaa: Pantóprazól: Þegar Pradaxa var gefið samhliða pantóprazóli lækkaði AUC gildi dabigatrans um u.þ.b. 30%.
Pantóprazól og aðrir prótónudæluhemlar voru gefnir samhliða Pradaxa í klínískum rannsóknum og virtist samhliða gjöf prótónudæluhemla ekki minnka verkun
Pradaxa. Ranititín: Þegar ranitidín var gefið samhliða Pradaxa hafði það engin klínísk marktæk áhrif á frásog dabigatrans. Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf:
Meðaanaa: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á æxlun. Hugsanleg
áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Konur á barneignaraldri ættu að forðast að verða þungaðar meðan á meðferð með dabigatran etexílati stendur. Pradaxa ætti ekki að
nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Brióstaaiöf: Engin klínísk gögn liggja fyrir um áhrif dabigatrans á ungbörn á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á
meðferð með Pradaxa stendur. Friósemi: Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi notkun hjá mönnum. í dýrarannsóknum hafa sést áhrif á frjósemi kvendýra sem
fækkun á hreiðrun og aukningu á missi fyrir hreiðrun við 70 mg/kg skammt (5 föld útsetning í plasma sjúklinga). Engin önnur áhrif á frjósemi kvendýra sáust. Engin
654 LÆKNAblaðið 2011/97