Læknablaðið - 15.11.2011, Blaðsíða 78

með dabigatran etexílati og verapamíli ætti að íhuga að minnka Pradaxa skammta í 75 mg á sólarhring. Sjúklingar með gáttatif sem ekki tengist hjartalokum á
fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og segareki í slagæðum sem fá dabigatran etexílat og verapamíl samhliða á að minnka skammtinn af Pradaxa í 220 mg,
tekinn sem eitt 110 mg hylki tvisvar á sólarhring. Mælt er með nákvæmu klínísku eftirliti þegar dabigatran etexílat er notað samhliða verapamíli og sérstaklega
með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklingum með væga til miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar mikilvægar milliverkanir sáust þegar verapamíl var
gefið 2 klst. eftir dabigatran etexílat. Skýringin á þessu er sú að frásogi dabigatrans er lokið eftir 2 klst. Klarítrómýsín: Þegar klarítrómýsín (500 mg tvisvar á
sólarhring) var gefið ásamt dabigatran etexílati heilbrigðum sjálboðaliðum sást hækkun á AUC um u.þ.b. 19 % og á Cmax um u.þ.b. 15% án áhrifa á klínískt öryggi.
Hins vegar er ekki hægt að útiloka, hjá sjúklingum sem fengu dabigatran, klínískt mikilvægar milliverkanir við samhliða notkun klarítrómýsíns. Því er mælt með
nákvæmu eftirliti þegar dabigatran er gefið samhliða klarítrómýsíni og sérstaklega með blæðingartilvikum, einkum hjá sjúklinum með væga eða miðlungsmikla
skerðingu á nýrnastarfsemi. Eftirfarandi sterkir P-glýkóprótein hemlar hafa ekki verið klínískt rannsakaðir en miðað við rannsóknir/'n vitro má búast við svipuðum
áhrifum og af ketókónazóli: Itrakónazól, takrolímus og cyklosporin sem ekki má nota. Fyrir posaconazol er hvorki til klínískar né in vitro niðurstöður og er notkun
þess samhliða Pradaxa ekki ráðlögð. Ófullnægjandi klínísk gögn eru til varðandi samhliða gjöf Pradaxa og dronedarons og er samhliða gjöf þeirra ekki ráðlögð. P;
atvkóorótein örvar: Búast má við að samhliða notkun með P-glýkóprótein örvum (eins og jóhannesarjurt, karbamazepíni eða fenytóini) minnki þéttni dabigatrans
og ber að varast notkun þeirra. Rifampisín: Lyfjagjöf, á undan notkun dabigatrans, með örvanum rifampisíni í skammtinum 600 mg einu sinni á sólarhring í
7 sólarhringa minnkaði heildarhámarksgildi dabigatrans og heildarútsetningu um 65,5% og 67% í sömu röð. Örvandi áhrif minnkuðu, sem leiddi til þess að
útsetning fyrir dabigatrani var nálægt viðmiðunargildinu 7 sólarhringum eftir að meðferð með rifampisíni var hætt. Frekari aukning á aðgengi sást ekki eftir
7 sólarhringa til viðbótar. Önnur Ivfsem hafa áhrifá P-alvkóorótein: Próteasahemlar þ.m.t. ritonavír og notkun þeirra með öðrum próteasahemlum hefur áhrif á
P-glýkóprótein (annað hvort sem hemlar eða sem örvar). Þeir hafa ekki verið rannsakaðir og samhliða notkun þeirra með Pradaxa er því ekki ráðlögð.
P-alvkóorótein hvarfefni: Dígoxín: í rannsókn sem gerð var á 24 heilbrigðum einstaklingum sem gefið var Pradaxa samhliða dígoxíni komu ekki fram breytingar á
dígoxíni og engar mikilvægar breytingar á útsetningu fyrir dabigatrani sáust. Svrustia imaaa: Pantóprazól: Þegar Pradaxa var gefið samhliða pantóprazóli lækkaði
AUC gildi dabigatrans um u.þ.b. 30%. Pantóprazól og aðrir prótónudæluhemlar voru gefnir samhliða Pradaxa í klínískum rannsóknum og virtist samhliða gjöf
prótónudæluhemla ekki minnka verkun Pradaxa. Ranititín: Þegar ranitidín var gefið samhliða Pradaxa hafði það engin klínísk marktæk áhrif á frásog dabigatrans.
Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf: Meðaanaa: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa
sýnt fram á skaðleg áhrif á æxlun. Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Konur á barneignaraldri ættu að forðast að verða þungaðar meðan á meðferð með
dabigatran etexílati stendur. Pradaxa ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Brióstaaiöf: Engin klínísk gögn liggja fyrir um áhrif dabigatrans á
ungbörn á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Pradaxa stendur. Friósemi: Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi notkun hjá mönnum. í
dýrarannsóknum hafa sést áhrif á frjósemi kvendýra sem fækkun á hreiðrun og aukningu á missi fyrir hreiðrun við 70 mg/kg skammt (5 föld útsetning í plasma
sjúklinga). Engin önnur áhrif á frjósemi kvendýra sáust. Engin áhrif voru á frjósemi karldýra. Við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður (5-10 föld útsetning í
plasma sjúklinga) sást minnkun á líkamsþyngd fósturs og lífslíkum fósturvísis og fósturs ásamt aukningu á fósturgöllum í rottum og kanínum. í rannsóknum fyrir
og eftir fæðingu sást aukning í tíðni fósturláta við skammta sem höfðu eituráhrif á móður (skammtur sem samsvarar fjórfaldri útsetningu í plasma sjúklingum).
Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla: Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Aukaverkanir: í heild
fengu 10.084 sjúklingar meðferð í 4 samanburðarrannsóknum við virka meðferð á forvörn gegn bláæðasegareki og að minnsta kosti einn skammt af lyfinu. Af
þeim fengu 5.419 meðferð með 150 mg eða 220 mg á sólarhring af Pradaxa, en 389 fengu skammta sem voru minni en 150 mg á sólarhring og 1.168 fengu
skammta sem voru stærri en 220 mg á sólarhring. Samtals 12.091 sjúklingi var slembiraðað í lykilrannsókninni sem fólst (rannsókn á fyrirbyggjandi meðferð gegn
heilaslagi og segareki í slagæðum hjá sjúklingum með gáttatif. Af þessum sjúklingum fengu 6.059 meðferð með 150 mg dabigatran etexílat tvisvar á sólarhring en
5.983 fengu 110 mg tvisvar á sólarhring. Aukaverkanir komu fram hjá samtals 9% sjúklinga á meðferð vegna valfrjálsra mjaðmar- eða hnéliðskipta (skammtíma
meðferð í allt að 42 dögum) og 22% sjúklinga með gáttatif á fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og segareki í slagæðum (langtíma meðferð allt að 3 ár).
Algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um, var blæðing sem átti sér stað hjá samtals u.þ.b. 14% sjúklinga á skammtíma meðferð vegna valfjrálsra mjaðmar-
eða hnéliðskipta og hjá 16,5% sjúklinga með gáttatif á fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og segareki í slagæðum. Vegna þess að sjúklingaþýðið sem fær
meðferð við ábendingunum tveimur er ekki sambærilegt og blæðingartilvik eru dreifð yfir nokkra líffæraflokka er samantekt á meiriháttar blæðingu og hvers
konar blæðingu skipt upp eftir ábendingu. Þó að meiriháttar eða alvarleg blæðing hafi verið mjög sjaldgæf aukaverkun í klinískum rannsóknum getur hún komið
fram og óháð staðsetningu valdið fötlun, lífshættu og jafnvel dauða. Aukaverkanir sem komu fram í grundvallarrannsókn á forvörn gegn bláæðasegareki eftir
mjaðmar- og hnéliðskipti: Dabigatran etexílat 150 mg einu sinni á dag (2.737 siúklingarl: Algengar (é 1/100 <1/10): Blóðleysi, minnkaður blóðrauði, blóðnasir,
blæðing í meltingarvegi, kviðverkir, niðurgangur, meltingartruflun, ógleði. Sjaldgæfar (é 1/1.000, <1/100): Blóðflagnafæð, lækkuð blóðkornaskil, lyfjaofnæmi,
útbrot, kláði, blæðing innan höfuðkúpu, margúll, blæðing frá skurðsári, blæðing, blæðing frá endaþarmi, blæðing frá gyllinæð, sár í meltingarvegi, maga-og
vélindabólga, vélindabakflæði, uppköst, kyngingartregða, alanínamínótransferasi hækkaður, aspartatamínótransferasi hækkaður, óeðlileg lifrarstarfsemi/
lifrarpróf óeðlileg, lifrarensím hækkuð, transamínasi hækkaður, gallrauðaaukning í blóði, húðblæðingar, blæðing í lið, blóð í þvagi, blóðug útferð, blæðing vegna
áverka, margúll eftir aðgerð, blæðing eftir aðgerð, blóðleysi eftir aðgerð, útferð eftir aðgerð, sáraútferð, útferð úr sári. Mjög sjaldgæfar (2 1/10.000, <1/1.000):
Ofsakláði, blæðing á stungustað, blæðing við æðalegg, blæðing í skurðsári, útferð eftir aðgerð. Tiðni ekki þekkt (ekki hægt að áætia tíðni út frá fyrirliggjandi
gögnum): Berkjukrampi. Dabieatran etexílat 220 me einu sinni á dae (2.682 siúklinear): Alaenaar (S 1/100 <1/10): Blóðleysi, minnkaður blóðrauði, blóðnasir,
blæðing í meltingarvegi, niðurgangur, meltingartruflun, ógleði. Sjaldgæfar (> 1/1.000, <1/100): Blóðflagnafæð, lækkuð blóðkornaskil, lyfjaofnæmi, útbrot, kláði,
blæðing innan höfuðkúpu, margúll, blæðing frá skurðsári, blæðing, blæðing frá endaþarmi, blæðing frá gyllinæð, sár í meltingarvegi, maga-og vélindabólga,
vélindabakflæði, uppköst ,kyngingartregða, alanínaminótransferasi hækkaður, aspartatamínótransferasi hækkaður, óeðlileg lifrarstarfsemi/ lifrarpróf óeðlileg,
lifrarensím hækkuð, transamínasi hækkaður, gallrauðaaukning í blóði, húðblæðingar, blæðing í lið, blóð í þvagi, blóðug útferð, blæðing vegna áverka, margúll
eftir aðgerð, blæðing eftir aðgerð, blóðleysi eftir aðgerð, útferð eftir aðgerð, sáraútferð, útferð úr sári. Mjög sjaldgæfar (> 1/10.000, <1/1.000): Ofsakláði,
blæðing á stungustað, blæðing við æðalegg, blæðing í skurðsári, útferð eftir aðgerð. Tiðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tiðni út frá fyrirliggjandi gögnum):
Berkjukrampi. Aukaverkanir sem komu fram í grundvallarrannsók á fyrirbyggjandi meðferð við heilaslagi vegna segareks og segareki í slagæðum hjá
sjúklingum með gáttatif : Dabieatran etexílat 110 mg tvisvar á dae (5.983 siúklinearl: Alaenaar (>1/100 <1/10): Blóðleysi, blóðnasir, blæðing i meltingarvegi,
kviðverkir, niðurgangur, meltingartruflun, ógleði. Sjaldgæfar (> l/l.OOO, <1/100): Minnkaður blóðrauði, blóðflagnafæð, lyfjaofnæmi, útbrot, kláði, blæðing innan
höfuðkúpu, margúll, blæðing, blóðhósti, blæðing frá endaþarmi, blæðing frá gyllinæð, sár í meltingarvegi, maga-og vélindabólga, vélindabakflæði, uppköst,
kyngingartregða, alanínamínótransferasi hækkaður, aspartatamínótransferasi hækkaður, óeðlileg lifrarstarfsemi/ lifrarpróf óeðlileg, húðblæðingar, blæðing frá
þvag- og kynfærum, blóð í þvagi. Mjög sjaldgæfar (> 1/10.000, <1/1.000): Lækkuð blóðkornaskil, ofsakláði, lifrarensím hækkuð, gallrauðaaukning í blóði, blæðing
í lið, blæðing á stungustað, blæðing við æðalegg, blæðing í skurðsári. Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum): Berkjukrampi.
Dabieatran etexilat 150 me tvisvar á dae (6.059 siúklinear): Algengar (2 1/100 <1/10): Blóðleysi, blóðnasir, blæðing i meltingarvegi, kviðverkir, niðurgangur,
meltingartruflun, ógleði, blæðing frá þvag- og kynfærum. Sjaldgæfar (21/1.000, <1/100): Minnkaður blóðrauði, blóðflagnafæð, lyfjaofnæmi, útbrot, kláði,
blæðing innan höfuðkúpu, margúll, blæðing, blóðhósti, blæðing frá endaþarmi, blæðing frá gyllinæð, sár í meltingarvegi, maga-og vélindabólga, vélindabakflæði,
uppköst, kyngingartregða, alanínamínótransferasi hækkaður, aspartataminótransferasi hækkaður, óeðlileg lifrarstarfsemi/ lifrarpróf óeðlileg, húðblæðingar, blóð
í þvagi. Mjög sjaldgæfar (21/10.000, <1/1.000): Lækkuð blóðkornaskil, ofsakláði, lifrarensim hækkuð, gallrauðaaukning í blóði, blæðing í lið, blæðing á
stungustað, blæðing við æðalegg, blæðing í skurðsári. Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000): Berkjukrampi. Forvörn gegn bláæðasegareki: Blæðing: ( tveimur
klínískum lykilrannsóknum á forvörn gegn bláæðasegareki var fjölda (%) sjúklinga sem fengu blæðingu á meðferðartímabilinu skipt niður eftir skammtastærð. Af
1.866 (100%) sjúklingum sem fengu dabigatran etexílat 150 me einu sinni á dag fengu 24 (1,3%) meiriháttar blæðingar; 258 (13,8%) fengu blæðingar. Af 1.825
(100%) siúklingum sem fengu dabigatran etexilat 220 me einu sinni á dag fengu 33 (1,8%) meiriháttar blæðingar; 251 (13,8%) fengu blæðingar. Af 1.848 (100%)
sjúklingum sem fengu Enoxaparín fengu 27 (1,5%) meiriháttar blæðingar; 247 (13,4%) fengu blæðingar. Fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi og segareki í
slagæðum hjá fullorðnum sjúklingum með gáttatif sem ekki tengist hjartalokum með einn eða fleiri áhættuþætti: Blæðing: í lykilrannsókn sem fólst í rannsókn
á fyrirbyggjandi meðferð gegn heilaslagi af völdum segareks og segareki í slagæðum sjúklinga með gáttatif var blæðingartilvikum skipt niður í meiriháttar
blæðingar og hvers konar blæðingar. Af 6.015 slembiröðuðum sjúklingum sem fengu dabigatran etexdat 110 mg tvisvar á dag voru 342 (2.78%) beirra með
meiriháttar blæðineu: 27(0,23%) með blæðingu innan höfuðkúpu; 134 (1,14%) með blæðingu i meltingarvegi og 23 (0,19%) með banvæna blæðingu. Minniháttar
blæðingu fengu 1.566 (13,16%). Hvers konar blæðingu fengu 1.754 (14,74%). Af 6.076 slembiröðuðum sjúklingum sem fengu dabigatran etexílat 150mg tvisvar á
dag voru 399 (3.32%) beirra með meiriháttar blæðingu: 38 (0,32%) með blæðingu innan höfuðkúpu; 186 (1,57%) með blæðingu í meltingarvegi og 28 (0,23%)
658 LÆKNAblaðið 2011/97