Læknablaðið - 15.12.2012, Blaðsíða 52

UMFJÖLLUN O G GREINAR
Shinya Yamatika
Johti B. Gurdon
Nóbelsverðlaun í læknisfræði 2012
Stofnfrumur og
öfug frumusérhæfing
Magnús Karl
Magnússon
Höfundur er prófessor í
lyfja- og eiturefnafræði og for-
stöðumaður rannsóknarstofu í
lyfja- og eiturefnafræði, lækna-
deild Háskóla íslands.
magnuskm@hi.is
Sænska nóbelsverðlaunanefndin við Karól-
ínsku stofnunina tilkynnti verðlaunahafa
sína 2012 í ágúst síðastliðnum. Það voru
vísindamennirnir John B. Gurdon við
Cambridge-háskóla og Shinya Yamanka
við Kyoto-háskóla fyrir uppgötvanir á eðli
stofnfrumna og hvernig má umbreyta
þroskuðum vefjafrumum í marghæfar
(pluripotent) stofnfrumur.
Það liðu 44 ár á milli þeirra grund-
vallaruppgötvana sem verðlaunin eru
veitt fyrir en þær tengja órofa sögu stofn-
frumurannsókna sem í dag eru að breyta
grundvallarskilningi okkar á eðli frumna
og frumuþroskunar. Jafnframt færa þessar
rannsóknir okkur nýjar leiðir til að skilja
sjúkdóma og auka möguleika nýrra teg-
unda stofnfrumulækninga.
í þroskunarfræði hefur frumusérhæfing
löngum verið talin einstefnubraut. Stofn-
frumur viðhalda getu vefja til endur-
nýjunar út æviskeið lífveru, þær gefa af
sér svokallaðar forverafrumur, sem fjölga
sér og sérhæfast í mismunandi frumur
viðkomandi vefja. Þannig höfum við ein-
stefnubraut frumusérhæfingar þar sem
frumufjölgun er tengd aukinni frumusér-
hæfingu. En árið 1962 vörpuðu rannsóknir
John B. Gurdons nýju og óvæntu ljósi á
frumusérhæfingu þar sem frumusérhæf-
ingu var snúið við í froskum. Á þessum
tíma var orðið ljóst að í vefjum væru
ósérhæfðar frumur og í þessum frumum
líkt og öðrum lægju allar erfðaupplýsingar
í kjarna. En spurningin sem Gurdon, sem
þá var doktorsnemi í Oxford, spurði var
einföld: Tapar kjarni sérhæfðrar vefjaf-
rumu endanlega eiginleikum stofnfrumu
þegar hún ferðast niður þroskunarferli
sérhæfingar? Með öðrum orðum: getur
kjarni sérhæfðrar frumu ferðast aftur á bak
og tekið á sig eðli stofnfrumukjarnans? Á
þessum tíma var nýbúið að þróa aðferðir
til að flytja kjarna milli frumna. Með þetta
tól í farteskinu einangraði Gurdon kjarna
úr fullþroska frumu í meltingarvegi frosks
og flutti inn í eggfrumu þar sem búið var
að fjarlægja kjarnann. Þetta voru erfiðar
tilraunir og eftir að hafa framkvæmt 726
slíka kjarnaflutninga fylgdist hann með af-
drifum eggfrumnanna. Kjörnum slíkra sér-
hæfðra meltingarfrumna var ekki auðsnúið
aftur þannig að þeir tækju á sig eðli hinna
óþroskuðu eggfrumukjarna. En Gurdon
tókst að sýna fram á að hægt var að snúa
við ferlinu, alls þroskuðust 10 froskar úr
þessum eggjum, eða tæplega 1,5%.' Þetta
var tímamótatilraun, tekist hafði að klóna
froskinn og snúa við eðli sérhæfðrar frumu
með kjarnaflutningi. Lengi vel voru niður-
stöður Gurdons taldar tengjast sérstökum
eiginleikum froska. Það var ekki fyrr en
1996 að tókst klóna Dollý,2 en aðferðir Ian
Wilmuts í þeirri frægu tilraun voru mjög
áþekkar aðferðum Gurdons frá 1962.
Shinya Yamanaka var á árunum upp
úr 2000 einn margra vísindamanna sem
voru að reyna að skilja eðli fósturstofn-
frumna, sérstaklega hvaða þættir stjórnuðu
tjáningu þeirra gena sem greindu fóstur-
stofnfrumuna frá sérhæfðum frumum.
Fósturstofnfruma í rækt getur viðhaldið
ósérhæfðum eiginleikum sínum en við
réttar aðstæður sérhæfst í allar frumu-
gerðir. Á þessum tíma var búið sýna fram
á í mörgum tilraunadýrum að flutningur
kjarna sérhæfðrar frumu í stofnfrumu
gat leitt til afsérhæfingar kjarnans, líkt
og Gurdon hafði sýnt fram á fyrir 40
árum. Þannig virtist Ijóst að stofnfruman
innihéldi þau efni sem gætu stýrt kjarn-
anum aftur á bak í gegnum það sem kalla
mætti öfuga frumusérhæfingu. Yamanaka
og samstarfsmaður hans, Kazutoshi
Takahashi, ákváðu að beina sjónum að
svokölluðum umritunarþáttum (transc-
ription factors). Umritunarþættir stjórna
tjáningu gena frumunnar. Með nákvæmri
kortlagningu tókst Yamanaka að skilgreina
20 mis- munandi umritunarþætti sem ein-
kenndu fósturstofnfrumur músa. Nú hófst
flókið tilraunaferli. Að flytja gen á milli
frumna er ekki erfitt, en að flytja 20 mis-
munandi gen samtímis er ekki heiglum
hent. Eftir tímafrekt og flókið nákvæmnis-
verk tókst þeim að sýna fram á að með
flutningi á fjórum þessara þátta, Oct3/4,
Sox2, Klf4 og c-Myc, mátti endurforrita
músafrumu. Fullþroskuð bandvefsfruma
breytti eðli sínu, tók upp eðli fósturstofn-
680 LÆKNAblaðið 2012/98
i