Læknablaðið - 15.12.2012, Blaðsíða 57

hætt, geta bólusetningar haft minni verkun. Notkun lifandi veiklaðra bóluefna getur haft í för með sér hættu á sýkingum og því skal forðast slíkar bólusetningar. Lvf sem valda hæeum hiartslætti:
Fingolimod heftir verið rannsakað í samsettri meðferð með atenololi og diltiazemi. Þegar fmgolimod var notað ásamt atenololi í rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, hægði 15%
meira á hjartsláttarhraða þegar meðferð með fingolimodi var hafin, en þau áhrif hefur diltiazem ekki. Ekki skal hefja meðferð með Gilenya hjá sjúklingum sem eru á meðferð með betablokkum, eða
öðrum lyQum sem gætu hægt á hjartslætti, svo sem lyfjum við hjartsláttaróreglu af flokki Ia og III, kalsíumgangalokum (svo sem ivabradini, verapamili eða diltiazemi), digoxini, andkólínesterasalyfjum
eða pilocarpini vegna mögulegra samanlagðra áhrifa á hjartsláttartíðni. Ef verið er að íhuga meðferð með Gilenya hjá slíkum sjúklingum skal leita álits hjá hjartalækni varðandi það að skipta yfir á lyf
sem hægja ekki á hjartslætti og viðeigandi eflirlit við upphaf meðferðar, en mælt er með framlengdu eflirliti, þ.e. að minnsta kosti yfir nótt ef ekki er hægt að stöðva meðferðina með lyfjum sem hægja á
hjartslætti. Lvfiahvarfafræðileg áhrif annarra Ivfla á fingolimod: Fingolimod umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP4F2. Önnur ensím eins og CYP3A4 geta einnig átt þátt í umbroti þess. Samhliða gjöf
fingolimods og ketoconazols leiddi til 1,7-faldrar aukningar á útsetningu (AUC) fyrir fingolimodi og fingolimod fosfati. Gæta skal varúðar við notkun lyfja sem geta hamlað CYP3A4 (próteasahemla,
azól sveppalyfja og sumra makrólíða svo sem clarithromycins og telithromycins). Lvfiahvarfafræðileg áhrif fingolimods á önnur Ivf: Ólíklegt er að fingolimod hafi áhrif á lyf sem hreinsast aðallega út
fyrir tilstilli CYP450 ensíma eða hvarfefna helstu flutningspróteinanna. Samhliða gjöf fingolimods og ciclosporins olli ekki breytingum á útsetningu fyrir ciclosporini eða fingolimodi. Því er ekki gert ráð
fyrir að fingolimod breyti lyfjahvörfum lyfja sem eru hvarfefni CYP3A4. Ekki er búist við að öflugir hemlar á flutningsprótein hafi áhrif á lyfjahvörf fingolimods. Samhliða gjöf fingolimods og
getnaðarvarnarlyfja til inntöku (ethinylestradiols og levonorgestrels) olli ekki breytingum á útsetningu fyrir getnaðarvarnarlyfjunum til inntöku. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum við
getnaðarvarnarlyf til inntöku sem innihalda önnur progestagen, en ekki er búist við að fingolimod hafi áhrif á útsetningu fyrir þeim. Ekki er vitað hvort samhliða gjöföflugra CYP450 hvata geti dregið úr
útsetningu fyrir fingolimodi og fingolimod fosfati. Frjósemi, mcðganga og brjóstagjöf: Konur á bameienaraldri / Getnaðarvarnir kvenna: Áður en meðferð með Gilenya er hafin skal veita konum á
barneignaraldri ráðgjöf varðandi hugsanlega alvarlega hættu lyrir fóstrið og nauðsyn þess að nota örugga getnaðarvöm meðan á meðferð með Gilenya stendur. Vegna þess að brotthvarf fingolimods úr
líkamanum tekur um það bil tvo mánuði eftir að meðferð er hætt, getur hugsanleg hætta fyrir fóstrið verið áfram til staðar og því verður að nota örugga getnaðarvöm á þessu tímabili. Meðganea: Áður en
meðferð er hafin hjá konum á barneignaraldri þarf neikvætt þungunarpróf að liggja fyrir. Meðan á meðferð stendur mega konur ekki verða þungaðar og mælt er með ömggri getnaðarvöm. Ef kona verður
þunguð meðan á meðferð með Gilenya stendur, er mælt með því að meðferð sé hætt. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun þar með talið fósturlát og vansköpun lífTæra, einkum varanlegan
slagæðarstofh (persistent tmncus arteriosus) og sleglaskiptargalla (ventricular septal defect). Ennfremur er þekkt að viðtakinn sem fingolimod hefur áhrif á (sphingosin 1-fosfat viðtakinn) tekur þátt í
æðamyndun þegar fósturvísirinn er að myndast. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun fingolimods á meðgöngu. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif fingolimods á fæðingarsótt og
fæðingu. Brióstagiöf: Fingolimod skilst út í brjóstamjólk hjá dýmm sem fá meðferð meðan þau mjólka og er þéttnin 2-3 falt hærri en plasmaþéttnin hjá móður. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana
af völdum fingolimods á böm á brjósti, mega konur sem em á meðferð með Gilenya ekki hafa barn á brjósti. Friósemi: Upplýsingar úr forklínískum rannsóknum benda ekki til þess að fingolimod hafi
tengsl við aukna hættu á minnkaðri frjósemi. Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla: Gilenya hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfhi til aksturs eða notkunar véla. Sundl eða syfja geta hins vegar
einstöku sinnum komið fyrir við upphaf meðferðar með Gilenya. Mælt er með því að haft sé eftirlit með sjúklingum í 6 klukkustundir þegar meðferð með Gilenya er hafin. Aukavcrkanir: Svkingar af
völdum svkla oe sníkiudvra: Mjög algengar: Inflúensuveimsýkingar. Algengar: Herpesveirusýkingar, berkjubólga, skútabólga, maga- og þarmabólga, sveppasýkingar í húð. Sjaldgœfar: Lungnabólga.
Blóð og eitlar: Algengar: Eitilfrumnafæð, hvítfrumnafæð. Geðræn vandamál: Algengar: Þunglyndi. Sjaldgœfar: Depurð. Taugakerfi: Mjög algengar: Höfuðverkur. Algengar: Sundl, náladofi, mígrcni.
Augu: Algengar: Þokusýn, augnverkur. Sjaldgœfar: Sjónudepilsbjúgur (Ekki skráð í rannsókn D2301 (FREEDOMS) með Gilenya 0,5 mg. Tíðnifiokkun er byggð á tíðni með Gilenya 0,5 mg (0,5%
samanborið við 0,2% í interferon beta-la hópnum) í rannsókn D2302 (TRANSFORMS)). Hiarta: Algengar: Hægtaktur, gáttasleglarof. Æðar: Algengar: Háþrýstingur. Öndunarfæri. briósthol oc
miðmæti: Mjög algengar: Hósti. Algengar: Mæði. Meltingarfæri: Mjög algengar: Niðurgangur. Húð og undirhúð: Algengar: Exem, hárlos, kláði. Stoðkerfi og stoðvefur: Mjög algengar: Bakverkir.
Almennar aukaverkanir oe aukaverkanir á íkomustað: Alsensar: Þróttleysi. Rannsóknaniðurstöður: Mjög algengar: Hækkun alanín transamínasa (ALT). Algengar: Hækkun gamma-glútamýl transferasa
(GGT), hækkun lifrarensíma, óeðlilegar niðurstöður lifrarprófa, hækkun þríglýseríða í blóði, þyngdartap. Sjaldgœfar: Fækkun daufkyminga. Lvsing á völdum aukaverkunum: Sýkingar: í klínískum
rannsóknum á MS-sjúkdómi var heildartíðni sýkinga (72%) og alvarlegra sýkinga (2%) af 0,5 mg skammtinum svipuð og af lyfleysu. Hins vegar voru sýkingar í neðri öndunarvegum, aðallega
berkjubólga og í minna mæli lungnabólga, algengari hjá sjúklingum á meðferð með Gilenya. Tvö dauðsföll af völdum herpessýkingar áttu sér stað við notkun stærri skammtsins, 1,25 mg. Annað var
herpes simplex heilabólga hjá sjúklingi sem fékk acyclovir meðferð eftir eina viku og hitt var dreifð frumsýking af völdum varicella zoster veiru hjá sjúklingi sem ekki hafði áður verið útsettur fyrir
varicella og sem fékk háskammta sterameðferð samhliða, við MS-sjúkdómskasti. Sjónudepilsbjúgur: í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi kom sjónudepilsbjúgur fram hjá 0,4% sjúklinga á meðferð
með ráðlögðum 0,5 mg skammti og 1,1% sjúklinga sem fengu meðferð með stærri skammtinum, 1,25 mg. Flest tilvikin áttu sér stað innan 3-4 mánaða eftir að meðferð hófst. Sumir sjúklinganna fundu
fyrir þokusjón eða minnkaðri sjónskerpu, en aðrir höfðu engin einkenni og greindust við reglubundna augnskoðun. Sjónudepilsbjúgurinn lagaðist yfirleitt af sjálfu sér eða hvarf alveg eftir að meðferð
með Gilenya var hætt. Hættan á þetta komi fram aftur ef meðferð með lyfinu er hafin að nýju hefúr ekki verið metin. Tíðni sjónudepilsbjúgs er aukin hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem hafa sögu um
æðubólgu (17% hjá þeim sem eru með sögu um æðubólgu samanborið við 0,6% án sögu um æðubólgu). Gilenya hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm sem einnig hafa sykursýki,
sjúkdóm sem tengist aukinni hættu á sjónudepilsbjúg. I klínískum rannsóknum á nýrnaígræðslum sem einnig tóku til sjúklinga með sykursýki, leiddi meðferð með 2,5 mg og 5 mg af fingolimodi til
tvöfaldrar aukningar á tíðni sjónudepilsbjúgs. Hœgur hjartsláttur: Gilenya hægir tímabundið á hjartslætti við upphaf meðferðar og getur einnig valdið seinkun á leiðni milli gátta og slegla. I klínískum
rannsóknum á MS-sjúkdómi komu hámarksáhrifin fram innan 6 klst. eftir að meðferð var hafin, þar sem lækkun á meðalhjartsláttartíðni var 12-13 slög á mínútu afGilenya 0,5 mg. Hjartsláttartíðni undir
40 slögum á mínútu sást mjög sjaldan hjá sjúklingum á meðferð með 0,5 mg af Gilenya. Hjartsláttartíðni náði aftur upphaflegum gildum innan 1 mánaðar við langvarandi meðferð. Hægtaktur var yfirleitt
án einkenna en sumir sjúklingar fundu fyrir vægum eða miðlungsmiklum einkennum, þ.m.t. sundli, þreytu og/eða hjartsláttarónotum, sem hurfu innan 24 klukkustunda eftir að meðferð var hafin. í
klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi greindist fyrstu gráðu gáttasleglarof (lengt PR bil á hjartalínuriti) eftir að meðferð var hafin hjá 4,7% sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi, hjá 2,8% sjúklinga á
interferoni beta-la til notkunar í vöðva og hjá 1,5% sjúklinga á lyfleysu. Annarrar gráðu gáttasleglarof greindist hjá færri en 0,5% sjúklinga á 0,5 mg afGilenya. Eflir markaðssetningu Gilenya hefur
verið greint frá einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gekk til baka af sjálfú sér, meðan á sex klukkustunda eflirlitstímabilinu stóð. Sjúklingamir náðu sér sjálfkrafa.
Leiðslutruflanimar, sem komu fram bæði í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, vom yfirleitt tímabundnar, án einkenna og gengu til baka innan 24 klukkustunda eflir að meðferð var hafin.
Flestir sjúklinganna þurftu ekki á læknisfræðilegu inngripi að halda, en einn sjúklingur sem var á 0,5 mg af Gilenya fékk isoprenalin við einkennalausu annarrar gráðu gáttasleglarofi af Mobitz I gerð.
Eftir markaðssetningu hafa komið fram einstök síðkomin tilvik, þar með talið tímabundin rafleysa (asystole) og óútskýrt dauðsfall, innan 24 klst. frá því fyrsti skammtur var tekinn inn. Þess tilvik hafa
verið í tengslum við samhliða lyfjagjöf og/eða undirliggjandi sjúkdóm. Sambandið milli slíkra tilvika og Gilenya er óþekkt. Blóðþrýstingur: \ klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi vom tengsl milli
Gilenya 0,5 mg og hækkunar á slagbilsþrýstingi um að meðaltali u.þ.b. 3 mmHg og u.þ.b. I mmHg á lagbilsþrýstingi, sem gerði vart við sig um það bil 1 mánuði eftir upphaf meðferðar. Þessi aukning
var viðvarandi við áframhaldandi meðferð. Greint var frá háþrýstingi hjá 6,1% sjúklinga á 0,5 mg af fingolimodi og hjá 3,8% sjúklinga á lyfleysu. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá háum
blóðþrýstingi innan mánaðar frá því að meðferð var hafin og á fyrsta degi meðferðar sem gæti þurft að meðhöndla með blóðþrýstingslækkandi lyfjum eða nauðsynlegt gæti verið að hætta meðferð með
Gilenya. Lifrartransamínasar: í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi varð einkennalaus hækkun á gildum Iifrartransamínasa í sermi umfram þreföld eðlileg efri mörk hjá 8% sjúklinga og umfram
fimmföld eðlileg efri mörk hjá 2% sjúklinga á meðferð með 0,5 mg af Gilenya. Hjá sumum sjúklingum hefur hækkun lifrartransamínasa endurtekið sig við endurtekna meðferð, en það styður það að um
tengsl við lyfið sé að ræða. I klínískum rannsóknum urðu hækkanir á transamínösum hvenær sem var meðan á meðferðinni stóð þótt meirihlutinn kæmi fram á fyrstu 12 mánuðunum. Gildi transamínasa í
sermi urðu aftur eðlileg á um það bil 2 mánuðum eftir að meðferð með Gilenya var hætt. Hjá fámennum hópi sjúklinga (N=10 á 1,25 mg, N=2 á 0,5 mg) sem höföu hækkuð gildi transamínasa umfram
fimmföld eðlileg efri mörk, en héldu áfram á meðferð með Gilenya, náðu gildin aftur eðlilegum mörkum á um það bil 5 mánuðum. Taugakerfi: Mjög sjaldgæf tilvik sem áttu sér stað í taugakerfinu, hjá
sjúklingum sem voru á meðferð með stórum skömmtum af fingolimodi (1,25 mg eða 5,0 mg), voru m.a. heilaslag vegna blóðþurrðar, eða blæðingar og aftanvert afturkræft heilakvillaheilkenni (posterior
reversible encephalopathy syndrome). Einnig heíúr verið greint frá ódæmigerðum taugasjúkdómum, svo sem tilvikum sem líkjast bráðri, dreiföri heila- og mænubólgu (acute disseminated
encephalomyelitis (ADEM)). Æóar: Mjög sjaldgæf tilvik lokana á útæðum í slagæðakerfinu áttu sér stað hjá sjúklingum á meðferð með fingolimodi i stórum skömmtum (1,25 mg). Öndunarfœri:
Minniháttar skammtaháðar lækkanir á FEV! (forced expiratory volume) gildum og kolmónoxíðflutningsgetu lungna (DLCO) komu fram við meðferð með Gilenya og hófust á fyrsta mánuði og héldust
stöðugar eftir það. Eftir 24 mánuði var lækkunin frá upphafsgildum í hundraðshlutum af áætluðu FEVi 3,1% fyrir fingolimod 0,5 mg og 2,0% fyrir lyfleysu, en sá munur hvarf eftir að meðferð var hætt.
Minnkun DLCO eftir 24 mánuði var 3,8% fyrir fingolimod 0,5 mg og 2,7% fyrir lyfleysu. Eitilfrumukrabbamein: Greint hefur verið frá þremur tilvikum af eitilfrumukrabbameini, þ.m.t. einu banvænu
tilviki af eitilfrumukrabbameini af B-frumugerð sem var jákvætt fyrir Epstein-Barr veiru hjá fleiri en 4.000 sjúklingum (um það bil 10.000 sjúklingaár) sem fengu fingolimod, ráðlagðan 0,5 mg skammt
eða meira, í klínísku rannsóknunum á MS-sjúkdómi. Þessi tíðni, 3 af hverjum 10.000 sjúklingaárum (95% CI: 0,6-8,8 á hver 10.000 sjúklingaár) er sambærileg við almenna tíðni sem er 1,9 af hverjum
10.000 sjúklingaárum. Ofskömmtun: Engin tilvik ofskömmtunar hafa verið tilkynnt. Hins vegar þoldu heilbrigðir sjállboðaliðar vel staka skammta sem voru allt að 80 faldur ráðlagður skammtur
(0,5 mg) vel. Við 40 mg skammt, greindu 5 af 6 einstaklingum frá vægum brjóstþyngslum eða óþægindum sem voru í klínísku samræmi við viðbrögð í smáum öndunarvegum. Fingolimod getur valdið
hægum hjartslætti við upphaf meðferðar. Lækkun hjartsláttartíðni hefst yfirleitt innan klukkustundar eftir að fyrsti skammtur hefur verið tekinn inn, en mcstu áhrifin koma fram innan 6 klst. Áhrifin þ.e.
hæging á hjartslætti af völdum Gilenya (negative chronotropic effect) vara lengur en í 6 klst. en það dregur sífellt meira úr þeim á fyrstu dögum meðferðar. Greint hefur verið frá hægri leiðni milli gátta
og slegla, ásamt einstökum tilvikum tímabundins, algjörs gáttasleglarofs sem gengur til baka af sjálfú sér. Ef ofskömmtunin á sér stað við fyrstu útsetningu sjúklingsins fyrir Gilenya, er mikilvægt að
hafa eflirlit með sjúklingunum með því að taka samfellt (rauntíma) hjartalínurit og mæla hjartsláttartíðni og blóðþrýsting á klukkustundar fresti, að minnsta kosti fyrstu 6 klst. Að auki, ef hjartsláttartíðni
er <45 slög á mínútu eftir 6 klst., eða hjartalínuritið sem tekið er 6 klst. eftir fyrsta skammt, sýnir gáttasleglarof af 2. gráðu eða hærra eða QTc bil >500 millisekúndur, skal framlengja eflirlitið þannig að
það sé að minnsta kosti yfir nótt og þar til breytingamar hafa gengið til baka. Ef fram kemur gáttasleglarof af 3. gráðu, á einhverjum tímapunkti, skal einnig framlengja eftirlitið (í að minnsta kosti eftirlit
yfir nótt). Fingolimod er hvorki hægt að fjarlægja úr líkamanum með skilun né plasmaskiptum.
Markaðslcyfishafi: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5 AB, Bretland. Umboðsaöili á íslandi: Vistor hf., Hörgatúni 2, 210 Garðabær.Sími: 535-7000.
Textinn var síðast samþykktur 18. júní 2012. Ath. textinn er styttur. Sjá nánar undir LyQaupplýsingar á vef Lyfjastofnunar: www.lyfjastofnun.is
Pakkningastærð(ir): 7 stk og 28 stk
Afgreiðslutilhögun (afgrciðsluflokkun): Lyfið er lyfseðilsskylt, sérfræöingsmerkt (Z) sjúkrahúslyf (S)
Vcrð (samþykkt hámarksvcrö í nóvcmber 2012): 0,5 mg 7stk;: 93.071 kr. 0,5 mg 28 stk: 356.720 kr.
Greiðsluþátttaka sjúkratrygginga: SÍ tekur ekki þátt í lyfjakostnaði.
Ilcimildir: 1. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis.
N Engl J Med. 2010;362:402-414, (TRANSFORMS). 2. Kappos L, Radue E-W, O'Connor P, et al. A placebo-controlled trial of
oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401 (FREEDOMS). 3. Brinkmann V. Sphingosine
1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology.
Pharmacol Ther. 2001 ;115:84-105. 4. Sérlyfjatexti Gilenya. Sjá textann á vef Lyfjastofnunar á www.serlyfjaskra.is undir
Gilenya.
2
LÆKNAblaðið 2012/98 685