Læknablaðið : fylgirit - 15.12.1994, Side 37

LÆKNABLAÐIÐ/FYLGIRIT 27
33
tjáning á cystatin c í meinferli
arfgengs heilablóðfalls
Yalur Emilsson1, Leifur Þorsteinsson1, Ólafur
Jensson1 og Gunnar Guðmundsson2.
1 Erfðafræðideild Blóðbankans og - Taugalækningadeild,
Landspílalinn. Reykjavík.
Heilablóðfall vegna cystatin C (CC) mýlildis erfist
ríkjandi og ókynbundið. Sjúkdómurinn einkennist af CC
lLeu68->Gln) mýlildi sem sest í miðlag heilaslagæða og
skemmir æðavegginn. Endurteknar blæðingar inn í
heilavefinn. leiða síðan til dauða oftast um þrítugsaldur. CC
letur virkni próteasa, virknt sem getur farið úr böndum við
vefjaskemmdir og bakteríusýkingar. í þessu ágripi lýsum
við líkani sem spáir samverkandi áhrifum mýlildis og
minnkaðrar latefnavirkni í meinferli heilablóðfalls.
Mælingar á magni CC próteins í mænuvökva og í
floti frumurækta úr sjúklingum, sýna 3 falda lækkun á styrk
CC miðað við samanburðarsýni. Við höfum mælt tjáningu
CC mRNA í blóðátfrumum (monocyte/macrophage) úr
sjúklingum. Niðurstöður benda til þess að stökkbreytingin
hafi ekki áhrif á tjáningu eða endingartíma CC mRNA. Þess
vegna drögum við þá ályktun að stökkbreytingin hafi fýrst
°g fremst áhrif á farnað próteinsins. Hér gæti t.d. mikil
myndun mýlildis lækkað vessastyrk CC í sjúklingum.
Tjáning CC mRNA í einstökum gerðum blóðfmma
var borin saman við tjánmgu CC mRNA í 16 ólíkum
vefjagerðum. Vel stöðluð mæling sýnir að CC mRNA er
Uáð í öllum 16 vefjagerðunum, en í mjög breytiiegu magni.
Mest er tjáning í eistum, brisi og heila en lægst eða 12 falt
Isgri í fylgju og nýra. Öflug tjáning CC í brisi en lág í nýra
em ekki í samræmi við eldri niðurstöður. Af einstökum
blóðfrumum, mælist tjáning CC mRNA í átfrumum
verulega lág í samanburðinum, sem kemur á óvart því
átfrumur hafa verið taldar mikilvægar í
framleiðsluaukningu CC í heila. Tjáning CC var hins vegar
mest í blóðflögum (platelet) og talsverð í eitilfrumum
(lymphocyte). Umtaisverð tjáning CC í eitilfrumum
stangast á við eldri niðurstöður sem sýndu að ekkert CC er
framleitt í eitilfrumum. I samantekt sýna niðurstöður okkar
að CC er framleitt í öllum vefja- og frumugerðum en
magninu trúlega stjórnað sérhæft og staðbundið.
I Ijósi ofangreindra niðurstaðna höfum við athugað
þátt frumuhvatans TGF-Bl (transforming growth factor beta
1) í tjáningu CC mRNA í ræktuðum átfrumum. Vitað er að
TGF-Bl hvetur tjáningu á CC í taugafrumum (astrocytes)
músa. og stuðlar að sérhæfingu þeirra. Við sýnum fram á
að viðbót TGF-Bl í átfrumuræktir leiðir til 9 faldrar
hámarkstjáningu CC mRNA. Hér væri hægt að hugsa sér
hámarkstjáningu CC staðbundna, t.d. við vefjaskemmd en
mikilvægi átfruma og frumuhvata í sára- og vefjagræðslu er
vel þekkt. Eftirfarandi líkan er því sett fram: I upphafi, leiðir
mýlildið til skemmda á frumum í miðlagi heilaslagæða. Þar
með er hal'ið ferli vefjagræðslu þar sem átfrumur og
blóðtlögur eru virkjaðar og framleiðsla á frumuhvötum
eykst. Við frumuskaða losna einnig úr læðingi próteasar.
Aukin framleiðsla á TGF-BI veldur staðbundinnni
hámarksframlciðslu á CC í átfrumum. CC er ællað að letja
aukna virkni próteasa. Þar sem stökkbreytingin leiðir til
lækkunar CC vegna mýlildismyndunar, er ekki nægjanlegt
magn CC til að halda sundrunarvirkni próteasa í skefjum.
Þess vegna myndast vítahringur, er flýtir fyrir frekari
vetjaskemmdum. Þessi breytta atburðarás leiðir að lokum til
heilablóðfalls, þar sem samverkandi áhrif mýlildis og
minnkaðrar latefnavirkni eru að verki. Þetta gæti skýrt hvers
vegna heilablóðfall vegna CC mýlildis dregur menn fyrr til
dauða en í öðrum þekktum formum mýlildis sjúkdóma.
E 37
kortlagning meingens sem VELDUR
ARFGENGRI SJÓNURÝRNUN (ATROPHIA
AREATA).
Ragnheiður Fossdal*, Loftur Magnússon-, James L.
Weber^, og Ólafur Jensson'
' Lrfðafræðidcild Bióðbankans, Landspítalinn, Reykjavík,
'Augnlæknaslofa, Kaupangi, Mýrarvegi, Akureyri og
' Marshfield Medical Research Foundation, Marshfield,
Wl 54449, USA.
Arfgeng sjónurýrnun. atrophia areata (AA), er
uugnsjúkdómur með ríkjandi ókynbundinn erfðahátt, sem
cr greinanlegur við augnskoðun frá unga aldri. Kristján
Sveinsson augnlæknir lýsti fyrstur þessum sjúkdómi í
íslenskri fjölskyldu árið 1939(1). Hann einkennist af
svæðisbundinni rýrnun á sjónu ásamt fækkun á æðum í
æðu sem ágerist með aldrinum. Breytingar á
rtugnbotninum fiokkast undir "helicoid peripapillary
uhorioretinal degeneration". Þær koma alltaf fram í báðum
uugum og hafa einkennandi lögun sem greinist út frá
sjóntaugarendanum (papillunni). Sjúklingurinn getur misst
Lssjón (central vision) ef augnbotnsrýrnunin nær inn á
gula blettinn (macula).
Með sameindaerfðafræðilegum aðferðum hefur
erfðaefni mannsins nú að verulegum hluta verið kortlagt.
bekkt eru fieiri en 1400 set (erfðamörk) um allt litninga-
b'engið með mikinn arfgengan breytileika sem notaðurcr
við leit að meingenum sjúkdóma eins og AA. Með tengsla-
gfeiningu (linkage analysis) eru reiknaðar líkur á að
arfgerð erfðamarksins og svipgerð sjúkdómsins erfist
saman. Tilgangur rannsóknarinnar er að finna litninga-
svæðið sem hýsir meingen sjúkdómsins þannig að hægt sé
að einangra genið og skilgreina lífefnafræði sjúkdómsins.
Rannsókn var gerð á hluta fjölskyldu sem skilgreind
var 1981 (2). DNA vareinangrað út blóði 33 einstaklinga,
þar af voru 20 með sjúkdóminn, 10 heilbrigðir og þrír
makar. Tengslagreining sjúkdómsins og 112 erfðamarka á
22 litningum gaf til kynna að mestar líkur væru á
staðsetningu meingens AA á litningi 11. Alls höfum við
greint 18 erfðamörk á þessum litningi og fundið að
meingenið er á 15 cM svæði á 11 p 15 sem afmarkast af
D11S1323 með Zmax=3.04 theta=0.07 (nær litningsenda)
og D11S902 með Zmax=3.51 theta=0.07 (nær þráðhafti).
Staðsetning meingens þessa sjaldgjæfa sjúkdóms er
mikilvægur þáttur í kortlagningu gena, sem valda
margvíslegum svipgerðum augnbotnssjúkdóma meðal
manna.
1. Sveinsson, K. (1939) Chorioiditis areata Acta
Ophthalmologca, 17, 73-80.
2. Magnusson, L. (1981) Atrophia areata. A variant of
peripapillary chorioretinal degeneratton Acta Ophthalmol
(Copenh), 59, 659-64.
L