Læknablaðið - 15.01.1999, Qupperneq 46

40
LÆKNABLAÐIÐ 1999; 85
F14 (óskilgreint meingen) bendir til mismun-
andi stökkbreytinga í þeim öllum (tafla V).
Landfræðilegur uppruni þessara fjölskyldna er
einnig mismunandi.
Umræða
Niðurstöður tengslagreiningar í sjö íslensk-
um blöðrunýrnafjölskyldum leiddu líkur að
meingeni PKDl í fjórum þeirra (Fl, F3, F6 og
F7) en í þremur (F2, F4 og F5) bentu líkur til
annars meingens (42). Setraðagreining fyrir
bæði sjúkdómssvæði (PKDl og PKD2) stað-
festi PKDl sem meingen í sömu fjölskyldum
og af þeim síðarnefndu sýndi setraðagreining í
fjölskyldu F2 og F5 tengsl við PKD2. Niður-
stöður setraðagreiningar í fjölskyldu F4 benda
til að um nýja stökkbreytingu sé að ræða í
PKDl. Með setraðagreiningu 14 fjölskyldna
fyrir bæði sjúkdómssvæðin var unnt að segja til
um staðsetningu meingens í 13 þeirra. I fjöl-
skyldu F14 leikur enn vafi á hvert meingenið
er. AIls eru 11 fjölskyldur með stökkbreytingu í
PKDl geninu og tvær í PKD2.
Samanburður á setröðum á litningi 16 bendir
til að á Islandi liggi níu mismunandi stökk-
breytingar í PKDl (þar af ein ný) til grundvall-
ar sjúkdómnum. Þetta sýnir mikinn samsætu-
breytileika (allelic heterogeneity). Þrátt fyrir
það hefur fáum nýjum stökkbreytingum verið
lýst eins og virðist vera reyndin í fjölskyldu F4.
Sennilega stafar þessi mikli fjöldi stökkbreyt-
inga af stærð og óvenjulegri gerð PKDl gens-
ins. Sem dæmi um það er að óvenjulega löng
röð pýrimídinbasa er í innröð 21 sem getur
stuðlað að þríþátta helix myndun (triple helix
formation), villu í viðgerðarferli og stökkbreyt-
ingum meðan á umritun stendur (26). Fjöl-
skyldur F2 og F5 eru með sitt hvora setröðina á
litningi 4. Engin af þekktum PKDl eða PKD2
setröðum finnst í fjölskyldu F14. Því eru vænt-
anlega 12 mismunandi stökkbreytingar sem
leiða til arfgengra blöðrunýrna á Islandi.
Stökkbreytingar sem lýst hefur verið skýra
ekki hvers vegna arfgeng blöðrunýru hafa ríkj-
andi erfðamáta. Einnig á eftir að varpa ljósi á
hvað veldur staðbundinni myndun sjúkdóms-
ins, það er að segja aðeins 1-2% nýrunga
(nephrons) mynda blöðrur (44). Sjúkdómurinn
virðist koma fram þótt eðlileg samsæta sé til
staðar. Flestar þær PKD1 stökkbreytingar sem
hefur verið lýst gætu augljóslega gert prótínið
óvirkt. Amfnóendinn gæti þó haft virkni einn
og sér og þannig raskað virkni eðlilega eintaks-
ins af polycystin (45). Þetta er dæmi um aukna
virkni prótíns (gain of function) sem hefur ríkj-
andi neikvæð áhrif (dominant negative effect),
til dæmis ef stytta afurðin binst eðlilega eintak-
inu eða öðrum markprótínum og myndar óvirka
samstæðu. Það mælir þó gegn þessari tilgátu að
sjúklingar með stóra úrfellingu sem nemur á
brott allt PKD1 genið og eyðileggur einnig að-
liggjandi TSC2 gen, hafa sérstaka svipgerð
sem samanstendur af snemmkomnum blöðru-
nýrnasjúkdómi og hnjóskahersli (46). Þótt til-
vist hnjóskaherslis hjá þessum sjúklingum hafi
auðvitað sín áhrif, þá gefur þessi stökkbreyting
til kynna að tap á öðru eintaki PKDl gensins
geti orsakað blöðrumyndun. Ef óvirkt gen er
forsenda sjúkdómsins, þá gæti blöðrumyndun
stafað af of litlu magni prótínsins (haploinsuf-
ficiency). Loks gæti tap á eðlilegu samsætunni
(loss of heterozygosity) verið nauðsynlegt til
að blöðrumyndun eigi sér stað þannig að sjúk-
dómurinn sé víkjandi á frumustigi. Nýlegar
rannsóknir sýna fram á að í um 25% af nýrna-
blöðrum sem voru skoðaðar fannst úrfelling eðli-
legu samsætunnar og í einu tilviki punktbreyt-
ing í líkamsfrumu (somatic point mutation)
(47,48). Þetta tveggja atburða ferli (two-hit
mechanism) um blöðrumyndun er áhugaverð
skýring á staðbundinni gerð sjúkdómsins og
breytileika svipgerðar (49). Það sem helst mæl-
ir gegn þessu eru niðurstöður mótefnalitunar
blöðruþekjunnar með mótefni gegn karboxýl-
enda polycystin 1 sem sýna sterka litun í flest-
um blöðrum. Þar sem margar kynfrumustökk-
breytingar sem lýst hefur verið stytta prótínið
þá mætti búast við að tap eðlilegu samsætunnar
eða breyting á henni við stökkbreytingu í lík-
amsfrumu hefði í för með sér að flestar af
blöðrum lituðust ekki. Sú staðreynd að sjúk-
dómurinn getur komið fram á fósturskeiði
mælir einnig gegn tveggja atburða tilgátunni.
Itarlegar rannsóknir á tjáningu prótínsins í
blöðruþekju og mat á stökkbreytingum í lík-
amsfrumum eru nauðsynlegar til að ráða fram
úr þessu vandamáli.
Dýralíkön geta gefið vísbendingar um sam-
spil stökkbreytinga og sjúkdómsmyndar, en
dýralíkön af blöðrunýrum hafa ekki reynst hafa
nægilega mikið sameiginlegt með arfgengum
blöðrunýrum hjá mönnum hvað snertir arfgerð
og svipgerð. Arfgeng blöðrunýru í nagdýrum er
erfðafræðilega flókinn sjúkdómur og stökk-
breytingar hafa verið kortlagðar á ýmsa litn-
inga. PKDl genið í músum er staðsett á litningi