Læknablaðið - 15.01.1999, Qupperneq 47

LÆKNABLAÐIÐ 1999; 85
41
17 en engar stökkbreytingar hafa enn fundist í
því (50). Nú hafa verið ræktaðar erfðafræði-
lega breyttar mýs með valdar (targeted) stökk-
breytingar í PKDl eða PKD2 genunum sem
vonir standa til að hjálpi til að varpa ljósi á til-
urð þessa sjúkdóms. Mýs sem eru arfblendnar
fyrir stökkbreytingu í PKDl geninu eru heil-
brigðar en arfhreinar mýs deyja skömmu eftir
fæðingu með gríðarlega stór blöðrunýru, bris-
gangablöðrur og vanþroska lungu (51). Þessi
niðurstaða samrýmist best áður nefndu tveggja
atburða ferli.
Rannsóknir hafa ekki sýnt ákveðin tengsl
milli arfgerðar og alvarleika sjúkdómsins. Að
vísu er framvinda arfgengra blöðrunýrna sem
orsakast af stökkbreytingu í PKD2 geninu
hægari en ef meingenið er PKDl. Þannig fá
sjúklingar með stökkbreytingu í PKDl loka-
stigsnýmabilun 12-19 árum fyrr en aðrir
blöðranýmasjúklingar (3,52-54). Dæmi um
þetta er sjúklingur í fjölskyldu F5 sem var 99
ára við greiningu. Sýnir það að einstaklingar
geta lifað eðlilegt æviskeið án nýrnabilunar.
Hins vegar er umtalsverður breytileiki til staðar
hvað snertir alvarleika nýrnasjúkdómsins og
sjúkdómsmyndar í öðrum líffærum, milli fjöl-
skyldna og jafnvel innan sömu fjölskyldu (46).
Bendir það til að aðrir þættir, bæði erfðafræði-
legir þættir og umhverfisþættir, hafi áhrif á
framvindu sjúkdómsins. Ein stærsta áskorunin
er að varpa ljósi á tengsl stökkbreytinga og
svipgerðar. Stökkbreytingar í mismunandi
svæðuin gensins (functional domains) gætu haft
mismunandi áhrif.
Aukinn skilningur á tengslum erfðafræði-
legra þátta og myndunar nýrnablaðra gæti gef-
ið nýja meðferðarmöguleika. Ef sjúkdómurinn
reynist víkjandi á frumustigi má hugsanlega
koma við genameðferð (gene replacement the-
rapy). Betri skilningur á starfsemi polycystin 1
og 2 prótínanna gæti leitt til lyfjameðferðar til
að bæta þá starfrænu þætti sem skortir. Ef
tveggja atburða tilgátan reynist rétt gæti reynst
unnt að þróa meðferð sem dregur úr líkum á
seinni atburði.
Framundan er vinna sem felst í greiningu
stökkbreytinga allra íslensku fjölskyldnanna
og síðan rannsóknir á tengslum stökkbreytinga
og svipgerðar. Nákvæm greining stökkbreyt-
inga mun einnig auðvelda greiningu þessa
sjúkdóms í framtíðinni sem gæti verið mikil-
vægt ef tekst að þróa virkar aðferðir til að
hindra eða seinka framvindu sjúkdómsins.
Þakkir
Þakkir fyrir þátttökuna eru færðar öllum ein-
staklingum í blöðrunýrnafjölskyldunum, því án
samvinnu þeirra hefði þessi vinna ekki verið
möguleg. Þakka ber erfðafræðinefnd HI, sér-
staklega Oddnýju Vilhjálmsdóttur fulltrúa sem
lagði verkefninu til mikilvægar ættfræðilegar
upplýsingar. Starfsfólki Blóðbankans 1989-
1996 er þakkað fyrir veittan stuðning, einkum
Þórði Kristjánssyni sem sá um ættfræði- og
tölvuvinnu. Rannsóknin var styrkt af Vísinda-
sjóði íslands, Norrænu ráðherranefndinni, The
Dutch Organization for Scientific Research í
Leiden, Hollandi, Marshfield Medical Research
Foundation í Wisconsin Bandaríkjunum.
HEIMILDIR
1. Dalgaard OZ. Bilateral polycystic disease of the kidneys: a
follow-up of two hundred and eighty-four patients and their
families. Acta Med Scand 1957; 328/Suppl.: 1-251.
2. Gabow PA. Autosomal dominant polycystic kidney disease.
N Engl J Med 1993; 329: 332-42.
3. Gabovy PA, Johnson AM, Kaehny WD, Kimberling WJ,
Lezotte DC, Duley IT, et al. Factors affecting the pro-
gression of renal disease in autosomal dominant polycystic
kidney disease. Kidney Int 1992; 41: 1311-9.
4. Gabow PA. Autosomal dominant polycystic kidney disease
- more than a renal disease. Am J Kidney Dis 1990; 16:
403-13.
5. Reeders ST, Breuning MH, Davies KE. A highly poly-
morphic DNA marker linked to adult polycystic kidney
disease on chromosome 16. Nature 1985; 317: 542-4.
6. Kimberling WJ, Kumar S, Gabow PA, Kenyon JB, Conolly
CJ, Somlo S. Autosomal dominant polycystic kidney dis-
ease: localization of the second gene to chromosome 4q 13-
q23. Genomics 1993; 18: 467-72.
7. Peters DJM, Spruit L, Saris JJ. Chromosome 4 localization
of a second gene for autosomal dominant polycystic kidney
disease. Nature Genet 1993; 5: 359-62.
8. Daoust MC, Reynolds DM, Bichet DG, Somlo S. Evidence
for a third genetic locus for autosomal dominant polycystic
kidney disease. Genomics 1995; 25: 733-6.
9. De Almeida S, De Almeida E, Peters D, Pinto J, Tavora I,
Lavinha J, et al. Autosomal dominant polycystic kidney
disease: evidence for the existence of a third locus in a
Portuguese family. Hum Genet 1995; 96: 83-8.
10. Turco A, Clementi M, Rossetti S, Tenconi R, Pignatti P. An
Italian family with autosomal dominant polycystic kidney
disease unlinked to either PKDl or PKD2 gene. Am J
Kidney Dis 1996; 28: 759-61.
11. The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb tran-
script and lies within a dublicated region on chromosome
16. European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell
1994; 77:881-94.
12. Polycystic kidney disease: the complete structure of the
PKDl gene and its protein. The Intemational Polycystic
Kidney Disease Consortium. Cell 1995; 81: 289-98.
13. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, Xenophontos S, Veldhuisen
B, Saris J, et al. PKD2, a gene for polycystic kidney disease
that encodes an integral membrane^protein. Science 1996;
272: 1339-42.
14. Turco AE, Rosetti S, Bresin E. A novel nonsense mutation in
the PKDl gene (C3817T) is associated with autosomal dom-
inant polycystic kidney disease (ADPKD) in a laige three-
generation Italian family. Hum Mol Genet 1995; 4: 1331-5.