Læknaneminn - 01.04.1995, Blaðsíða 61

ÆÐAÞEL
Fyrsta efnið sem uppgötvað var að hefði áhrif á
æðavegginn var PGI2. Hækkun á [Ca2+]i örvar
fosfólípasa A2 sem myndar arachidónic sýru úr
fosfólípíðum. Arachidónic sýra sem er forefni PGI2
örvar síðan cýclóoxygenasa og prostacýclin
synthasa til myndunar á PGI2 PGI2 framleitt í æða-
þelsfrumum hefur u.þ.b. 3ja mínútna helming-
unartíma. Það örvar adenyl cyclasa til myndunar á
cAMP í blóðflögum (sjá síðar), sléttum vöðva-
frumum í æðum og í æðaþelsfrumunum sjálfum.
cAMP veldur slökun í sléttum vöðvafrumum og
æðaþelsfrumum. Þannig víkkar PGI2 æðar og
minnkar gegndræpi æðaþelsins (6). Auk þessa
virðist PGI2 minnka upptöku átfruma á kólesteról
esterum, minnka losun á vaxtarþáttum frá átfrumum,
æðaþelsfrumum og blóðflögum og vernda frumur
fyrir skemmdum af völdum súrefnisradikala sem
myndast t.d. við blóðþurrð í vefjum (7). Talið er að
PGI2 sé kallað til leiks þar sem áverki verður á æð
en gegni ekki veigamiklu hlutverki við eðlilegar
kringumstæður. Þessi ályktun er m.a. byggð á því
að aðeins finnst lítið magn af 6-keto-PGFla,
niðurbrotsefni PGI2, í blóðinu hverju sinni.
Slökunarþáttur æðaþels (EDRF) var svo nefndur
eftir að Furchgott og Zawadski (8) gerðu þá merku
uppgötvun að æðaþelið var nauðsynlegt til þess að
acetylcholine (ACh) víkkaði æðar. Ef æðaþelið var
skafið burt olli ACh samdrætti. Þeir félagar túlkuðu
þessar niðurstöður þannig að æðaþelið myndaði eitt
eða fleiri efni sem nauðsynleg væru til þess að Ach
ylli slökun æðanna.
Vegna mjög líkra eiginleika EDRF og köfnunar-
efnisoxíðs (nitric oxide, NO) er EDRF talið vera NO
eða óstöðug nítrósó sambönd sem mynda NO.
Ensímið sem myndar NO nefnist NO synthasi. Þetta
er stórt ensím, skylt cytochrome P-450, sem notar
L-arginine og O^ sem hvarfefni til myndunar NO.
Auk þess koma til fjölmörg stoðefni (cofactors). Til
eru 2 gerðir NO synthasa í æðaþelsfrumum, Ca2+
háður og Ca2+ óháður. Sá Ca2+ óháði er venjulega
ekki til staðar í frumunum nema eftir örvun þeirra
með cytókínum og lípópólísakkaríðum. Þau hvetja
til myndunar ensímsins með því að auka umritun
gensins sem tjáir fyrir ensíminu. Það framleiðir
síðan NO í ótiltekinn tíma óháð því hvað dynur á
frumunni (sbr. septískt lost). Sá Ca2+ háði er bundin
frumuhimnunni og stöðugt til staðar í frumunni.
Hann virkjast við hækkun á [Ca2+]j sem tengist
calmodulini sem síðan tengist ensíminu (Mynd 4).
NO er stakeind (radical) (NO -), og því mjög
hvarfgjarnt, með 3-5 sekúndna helmingunartíma í
sumum Iífeðlisfræðilegum lausnum. I blóðinu er NO
sennilega aðallega eytt með upptöku í rauðu
blóðkornin þar sem það hvarfast í nítrat og við
hemóglóbín sem þá breytist í methemóglóbín (9).
Styttist helmingunartíminn til muna við það. Nítrat-
ið fer síðan í plasmað og er skilið út um nýrun.
Reyndar benda niðurstöður til þess að NO geti
tengst albúmíni og þannig lengt helmingunartíma
sinn í blóði (10). I æðaveggnum hvarfast NO við
superoxið (02‘) og er þannig snarlega eytt. Myndast
við það hvarf peroxynítrít (ONOO') sem er skæður
oxari (II). Það er talið gegna hlutverki við oxun
eðlisléttra lípópróteina (low density lipoprotein,
LDL) í æðaveggnum og þannig gegna mikilvægu
hlutverki í æðakölkun. NO er gastegund og dreifist
hratt. Helmingunartfmi þess er því nógu langur til
að það geti haft áhrif á sléttar vöðvafrumur í
æðaveggnum og á blóðflögur og hvít blóðkorn sem
tengjast æðaþelsfrumum.
NO tengist m.a. ensíminu guanýlat cýklasa og
hvetur myndun þess á cGMP í blóðflögum (sjá
síðar), sléttum vöðvafrumum í æðum og í æðaþels-
frumunum sjálfum. Er þetta einn helsti verkunarmáti
NO. Hækkun cGMP í æðaþelsfrumum minnkar
gegndræpi æðaþelsins. Sennilega með því að hindra
virkni fosfódíesterasa III og hægja þannig á
niðurbroti cAMP en einnig með því að virkja
cGMP-háða prótein kínasa sem lækka [Ca2+]j (12).
Virðist það vera háð staðsetningu æðaþelsfrumunnar
í æðakerfinu hvort kerfið sé virkt í henni.
í sléttum vöðvafrumum veldur cGMP slökun
með því að auka útllæði og upptöku Ca2+ í innan-
frumugeymslur og með því að örva cGMP-háða
prótein kínasa sem tengja fosfat hópa á nokkur
samdráttarprótein vöðvafrumanna. NO hindrar
einnig fjölgun sléttra vöðvafruma sem og prótein og
collagen myndun þeirra (13).
Gjöf lyfja í æð sem hindra virkni NO synthasa
framkallar samdrátt í vöðvaríkum æðum, viðnáms-
æðum og kransæðum. Gjöf þessara lytja veldur
viðvarandi hækkun blóðþrýstings í tilraunadýrum og
mönnum. Hindrun á myndun PGI2 hefur vægari
áhrif. Það er því almennt viðurkennt að með
samfelldri myndun á NO hafi æðaþelið talsverð
æðavíkkandi áhrif á miðlungi stórar slagæðar og
LÆKNANEMINN 1. tbl. 1995 48. árg
57