Læknablaðið - 15.07.1997, Blaðsíða 21

LÆKNABLAÐIÐ 1997; 83
487
með bláæðasega og var til þess notað fjölliðun-
arhvarf og skerðibútabreytileiki.
Niðurstöður: Samsætutíðni FVQ506 meðal
heilbrigðra var 0,0315 (n=159; 10 arftlendnir
fundust). Fimmtán af 99 sjúklingum með
bláæðasega reyndust arfblendnir með tilliti til
FVQ506 (15,2%; samsætutíðni 0,071), og var sá
fjöldi marktækt hærri en hjá heilbrigðum
(p<0,01). Arfblendni fyrir stökkbreytingunni
PT 20210 A fannst hjá einum heilbrigðum
(0,9%; n=108) og einum sjúklingi (0,95%;
n=99).
Tilgáta: Niðurstöður rannsóknarinnar sýna
að tíðni stökkbreytingarinnar FVQ506 á íslandi
er há miðað við mörg Evrópulönd, en tíðni PT
20210 A er heldur lægri en meðal Hollendinga.
Þær sýna einnig að FVQ506 stökkbreytingin er
algeng meðvirkandi orsök bláæðasega á ís-
landi.
Inngangur
Bláæðasegi er algengur sjúkdómur á Vestur-
löndum og er nýgengið talið vera um 1 á 1000
íbúa á ári (1). Hann er oft fylgikvilli skurðað-
gerða, beinbrota, illkynja sjúkdóma, með-
göngu og hreyfingarleysis og hefur í för með
sér verulega hættu á lungnareki og jafnvel
dauða. Orsakir bláæðasega geta verið áunnar
eða arfgengar en oft er um að ræða samspil
þessara tveggja þátta.
Storkukerfið er flókinn ferill keðjuverkunar
þar sem serín prótínasar virkja hvorn annan
með hjálp kófaktora (2,3). Síðasta þrepið í
kerfinu er þegar prótínasinn trombín klýfur
fibrínógen þannig að torleyst fíbrín myndast.
Trombín getur einnig klofið storkuþætti
(coagulation factors, F) V og VIII, sem verða
við það virkir kófaktorar (FVa og FVIIIa) fyrir
serín prótínasana FXa og FlXa. Trombín hefur
þannig jákvæð afturvirk áhrif í storkukerfinu.
Styrkur FVa og FVIIIa, svo og virks andtrom-
bíns III hefur afgerandi áhrif fyrir virkni
storkukerfisins.
Prótín C andstorkukerfið er ferill, sem fer af
stað við að trombín binst trombómódúlíni á
yfirborði óskaddaðra æðaþelsfrumna. Hvarf-
sértækni trombíns breytist við að bindast trom-
bómódúlíni og í stað þess að kljúfa fíbrín, FV
og FVIII, klýfur það plasma prótínið prótín C,
sem verður við það virkur serín prótínasi
(aPC) (4,5). aPC með kófaktornum prótín S
klýfur síðan sértækt FVa og FVIIIa, sem verða
við það óvirkir. Minna framboð á FVa og
FVIIIa hefur í för með sér að virkni storku-
kerfisins minnkar eða hættir. Trombín gegnir
því merkilegu þríþættu hlutverki. í fyrsta lagi
klýfur trombín fíbrínógen í storkukerfinu, í
öðru lagi örvar það storknun með jákvæðum
afturvirkum áhrifum og í þriðja lagi espar það
andstorkukerfið og letur þannig storknun.
Virkjun trombíns á andstorkukerfinu er háð
tengingu þess við trombómódúlín á yfirborði
heilbrigðra æðaþelsfrumna og ætti það að
koma í veg fyrir segamyndun þar sem æða-
veggir eru heilbrigðir og óskemmdir.
Nýleg rannsókn á sjúklingum með ættlæga
segahneigð (inherited thrombophilia) leiddi í
ljós óeðlilega lengingu á APT-tíma þegar aPC
var bætt út í plasma sjúklinganna (6,7). Fyrir-
bærið var kallað aPC viðnám (aPC-R). Prótín-
og erfðafræðirannsóknir á aPC-R sýndu að or-
sök fyrirbærisins var að finna í stökkbreytingu í
FV, þar sem amínósýran glútamín (Q) hafði
komið í stað argeníns (R) í stöðu 506 (8-10).
Þessi skipti á amínósýrum hafa f för með sér að
það tekur aPC tífalt lengri tíma að gera FVa
óvirkan (11). Afleiðingin er að andstorkukerfið
er mun lengur að hemja virkni storkukerfisins
og því mun meiri hætta á blóðsegamyndun.
Fyrir stuttu var sýnt fram á tengsl stökk-
breytingar í útröð 14 í geni prótrombíns við
háan styrk prótrombíns í plasma og aukna
hættu á bláæðasega (12). Stökkbreytingin er
utan við þann hluta gensins sem skráir amínó-
sýruröð prótínsins og veldur því ekki óeðlilegri
virkni þess. Talið er að hærri prótrombínstyrk-
ur í plasma einstaklinga með stökkbreytinguna
stafi annað hvort af lengri helmingunartíma á
mRNA eða aukinni þýðingu þess (mRNA
translation).
Rannsóknir hafa sýnt að stökkbreytingin
FVQ506 er algeng meðal íbúa Evrópu (2,9-11%)
og rannsókn á hollensku þýði sýndi allháa tíðni
PT 20210 A þar í landi (2,3% heilbrigðra; sam-
sætutíðni 0,012) (12,13). Tilgangur þessarar
rannsóknar var að kanna tíðni þessara tveggja
stökkbreytinga meðal heilbrigðra íslendinga
og sjúklinga með bláæðasega.
Efniviður og aðferðir
Hvarfefni: Fákirni (oligonucleotides), Taq
pólýmerasi, skerðiensím og núkleótíð voru
fengin frá Pharmacia Biotech (Alleröd) og
Amersham (Birkeröd). Fjölliðunarhvörf
(polymerase chain reaction, PCR) voru gerð í
PTC-100 Programmable Thermal Controller