Læknaneminn - 01.04.2016, Page 63

Fr
óð
le
ik
ur
63
T
C
T
C
* *
*Samsætutíðni T-samsætunnar
Punktarnir tákna p-gildi fyrir tengsl hvers
einbasabreytileika við líkur á að vera rauðhærður
Litningur
Lægri
p-gildi
DNA örflaga greinir yfir
tvær milljónir einbasabreytileika
rs1805007 [T/C] í MC1R
65%
35%
90%
10%
Mynd 1. Dæmi um víðtæka erfðamengisleit.
Til þess að finna einbasabreytileika sem tengjast
líkum á því að vera með rautt hár, eru arfgerðir
þeirra sem hafa rautt hár bornar saman við
arfgerðir þeirra sem hafa aðra hárliti. Fyrir
hvern einbasabreytileika er reiknuð fylgni við
það að vera rauðhærður. Við mat á því hvort
fylgnin teljist tölfræðilega marktæk er nauðsynlegt
að taka tillit til fjölda tölfræðiprófa (eitt fyrir
hvern einbasabreytileika) til þess að lágmarka
líkur á að marktæk niðurstaða geti hafa stafað
af tilviljun. Gjarnan er gerð sú krafa að p­gildi
sé lægra en 5×10­8 þegar skoðuð er ein milljón
einbasabreytileika (0,05/1.000.000=5×10­8), og
jafnvel enn lægra ef fleiri erfðabreytileikar eru
skoðaðir. Fyrir miðri mynd er punktarit sem sýnir
p­gildi fyrir hvern einbasabreytileika (y­ás) eftir
staðsetningu hans á litningi (x­ás). Þar má sjá
tind afar lágra p­gilda fyrir einbasabreytileika
á litningi 16, á svæði sem inniheldur MC1R
genið. Hér hefur rs1805007 marktækustu fylgnina
við að vera rauðhærður, en p­gildið sem sýnt er
á myndinni (blár hringur) samsvarar 1,0×10­35.
T­samsætan er mun algengari meðal rauðhærðra
(samsætutíðni um 35%, í samanburði við um
10% meðal einstaklinga með aðra hárliti), en
hún veldur breytingu á amínósýru í MC1R sem
leiðir til skertrar starfshæfni prótínafurðarinnar,
melanókortín­1 viðtakans. Svo einstak lingur
verði rauðhærður þarf hann að vera arfhreinn
um samsætuna eða aðrar sambærilegar breytingar
sem trufla virkni viðtakans þar sem rautt hár er
víkjandi eiginleiki.
er ein á hvorum litningi. Örflögutækni er
gjarnan notuð til þess að greina arfgerðir
þátttakenda í rannsóknunum, en með
nýjustu gerð örflaga má greina yfir tvær
milljónir einbasabreytileika úr einu lífsýni
með fljótlegum og ódýrum hætti.
Til þess að glöggva okkur betur á því hvað
felst í víðtækri erfðamengisleit skulum
við líta á dæmi (mynd 1). Segjum sem
svo að við hefðum áhuga á að rannsaka
hvers vegna sumir eru rauðhærðir, en það
er svipgerð sem hefur sterkan erfðaþátt.
Þátttakendur myndu fyrst gefa lífsýni
til arfgerðargreiningar. Síðan myndum
við bera saman arfgerðir þeirra sem eru
rauðhærðir og þeirra sem hafa aðra hárliti
og leita þannig að einbasabreytileikum sem
hafa fylgni við það að vera rauðhærður. Væri
hópurinn nægilega stór myndum við líklega
sjá sterka fylgni fyrir hóp einbasabreytileika
á litningi 16, á svæði sem inniheldur
MC1R genið sem tjáir melanókortín-1
viðtakann. Ýmsar stökkbreytingar í þessu
geni eru ábyrgar fyrir rauðum hárlit í
mönnum2. Sá einbasabreytileiki sem hefur
hvað sterkust tengsl við rautt hár nefnist
rs18050073, en rs-númer eru notuð til þess
að auðkenna einbasabreytileika. Hann er
staðsettur í táknröð gensins en sjaldgæfari
samsætan T veldur breytingu á amínósýru
sem leiðir til skertrar starfshæfni viðtakans.
Eitt eintak af T-samsætunni dugar þó
ekki til þess að valda rauðum hárlit heldur
þarf einstaklingur að hafa tvö eintök (að
vera arfhreinn um samsætuna) til þess
að verða rauðhærður. Á Íslandi er tíðni
T-samsætunnar um 10% í almennu þýði en
hún er mun algengari meðal rauðhærðra,
þar sem tíðnin er um 35%3. Hér er átt
við samsætutíðni, en hún er skilgreind
sem hlutfall litninga sem bera tiltekna
samsætu. Þar sem hvert okkar hefur tvo
litninga af hverri gerð og flestir bera
í mesta lagi eitt eintak af T samsætunni
(þar sem flestir eru ekki rauðhærðir) má
ætla að um 20% Íslendinga beri þessa
samsætu. Hún tengist einnig auknum
líkum á að vera með freknur og að brenna
auðveldlega í sól, en það eru eiginleikar
sem einnig má rekja til skertrar virkni
melanókortín-1 viðtakans og fylgja gjarnan
rauðum hárlit.
Það er mikilvægt að hafa í huga að jafnvel
þótt einbasabreytileiki hafi marktæka
fylgni við sjúkdóm þýðir það ekki endilega
að um orsakasamhengi sé að ræða. Nálægir
erfðabreytileikar geta orsakað sambandið
ef þeir tilheyra sama litningasvæði sem
hefur tilhneigingu til þess að erfast sem
ein heild. Basaraðir sem hafa tilhneigingu
til að erfast í heilu lagi nefnast setraðir. Ef
samsætur tveggja erfðabreytileika tilheyra
sömu setröð og fylgjast því að, hafa þær
tilhneigingu til þess að sýna áþekka fylgni
við svipgerðir jafnvel þótt önnur samsætan
hafi raunveruleg áhrif en hin ekki. Tökum
dæmi. Segjum sem svo að ákveðinn
einbasabreytileiki valdi mislestursbreytingu
í táknröð gens sem eykur áhættu á
sykursýki. Aðrir einbasabreytileikar í
nágrenninu geta þá einnig tengst áhættu
á sykursýki, en einungis vegna fylgni
þeirra við fyrrnefnda breytileikann í
Dæmi um víðtæka
erfðamengisleit:
Hvaða erfðabreytileikar
valda rauðum hárlit?