Læknablaðið : fylgirit - 01.06.1994, Blaðsíða 45

LÆKN ABLAÐIÐ/FYLGIRIT 25
41
ÁHRIF HITASTIGS Á VERKUN
SÝKLALYFJA IN VITRO.
Viðar Magnússon. Þnrunn Jónsdóttir. Hrefna
Guðmundsdóttir, Helga Erlendsdóttir, og Sigurður
Guðmundsson. Læknadeild Háskóla Islands,
Lyfjadeild og sýkladeild Borgarspítala, Reykjavík.
Inngangur. Hækkaður líkamshiti er eitt af
algengustu einkennum sýkinga. Rannsóknir
benda til þess að hækkað hitastig geti haft örvandi
áhrif á ýmsa þætti ónæmiskerfisins, en lítið er
vitað um áhnf þess á vöxt sýkla og verkun lyfja
gegn þeim. Áður hefur verið sýnt fram á lækkuð
hammörk (MIC) hjá sumum samsetningum sýkla
og lyfja við hækkandi hitastig á bilinu 33-43°C.
Engar athuganir hafa aftur á móti verið gerðar á
öðrum þáttum lyfhrifa (pharmacodynamics)
sýklalyfja svo sem drápshraða (bactericidal rate)
eða eftirvirkni (postantibiotic effect; PAE).
Eftirvirkni felst í hömlun á vexti sýkils löngu eftir
að lyf er horfið af sýkingarstað, og kemur fram hjá
ýmsum gerðum sýkla eftir tiltekin sýklalyf.
Aðferðir. Við ákváðum því að gera tilraunir
með því að útsetja nokkra stofna af S. aureus, K.
pneumoniae, og P. aeruginosa fyrir mism.
sýklalyfjum við þrjú hitastig (35.5°C, 38.5°C og
41.0°C/41.5°C). Vaxtarhraði og MIC voru
ákvörðuð við fyrrgreind hitastig. Drápshraði og
eftirvirkni voru ákvörðuð eftir áverkan lyfjanna í
þéttni sem var tiltekið margfeldi af MIC við hvert
hitastig.
SKÖMMTUN fi-LACTAM-AMÍNÓGLÝCÓSÍÐ
SAMSETNINGA GEGN P. AERUGINOSA í
VÖÐVASÝKTUM MÚSUM.
Margrét Valdimarsdóttir, Sigurður Einarsson,
Helga Erlendsdóttir, Sigurður Guðmundsson.
Landspítalinn & Háskóli Islands, Reykjavík.
Inngangur. Klíniskt gildi eftirvirkni sýklalyfja
tengist skömmtun þeirra þar sem gefa má lyf sem
langa eftirvirkni hafa sjaldnar en áður. Sýklalyf í
samsetningum eru oft notuð við meðferð sýkinga.
Þau eru hins vegar skömmtuð eins og þegar lyfin
eru notuð ein sér. Gætu því áhrif lyfjasamsetninga
á eftirvirkni breytt skömmtunarvenjum lyfja, og
dregið þannig úr aukaverkunum og kostnaði. Við
höfum áður sýnt fram á verulega lengingu
eftirvirkni in vitro og in vivo í vöðvasýktum
músum af völdum lyfja í samsetningum miðað við
lyfin eins sér. Við bárum því saman bestu
skammta og skammtabil samsetninga
ceftazidíms & tobramýcíns (C-T, sem ekki veldur
lengingu eftirvirkni og jafvel styttir hana) við
samsetningu imipenems & tobramýcíns (I-T, sem
veldur marktækri lengingu eftirvirkni um 3-4
klst.).
Aðferðir. Notaðar voru ICR mýs, -25 g að
þyngd, ónæmisbældar með gjöf cyclophosphamíðs.
Þær voru sýktar með dælingu 10®-10® cfu P.
aeruginosa ÁTCC 27853 í læri. Meðferð var síðan
hafin 2 klst. síðar og stóð í 24 klst. Mismunandi
heildarskammtar ceftazidíms (C) á 24 klst. voru
E £
Niðurstöður. Lítil en tölfræðilega marktæk
breyting sást á vexti sýkla við mism. hitastig en
hann var örastur við 38.5°C. Við hækkandi
hitastig lækkaði MIC >4-falt í 22% samsetninga
lyfja og sýkla. Þó svo að tölfræðilega marktækar
breytingar á drápshraða væri að finna í um
helmingi tilfella, var oftast aðeins um lítil frávik að
ræða, og eftirvirkni var í megindráttum óháð
hitastigi. Helstu undantekningar voru: 12-fóld
stytting á drápshraða með hækkandi hitastigi
þegar tobramycin var notað gegn P. aeruginosa við
2x MIC, og marktæk stytting á PAE hjá imipenem
gegn sama sýkli við þá styrkleika sem prófaðir
voru. Einnig var eftirvirkni könnuð við stöðugan
lyfjastyrkleika án tillits til margfeldis af MIC. Við
þær aðstæður lengdist eftirvirkni við hækkað
hitastig í sumum tilvikum, sem var fremur vegna
hlutfallslegrar þéttniaukningar sökum lækkaðs
MIC.
Ályktun. Samkvæmt þessum niðurstöðum
hefur breytt hitastig almennt lítil áhrif á lyfhrif.
Þó lækkaði MIC í -1/4 tilvika og drápshraði
tobramycins gegn P. aeruginosa minnkaði
umtalsvert.
75, 150 og 300 mg/kg, imipenems (I) 100, 200 og
400 mg/kg og tobramýcíns (T) 32 mg/kg. Lyfin
voru ýmist gefin á 1, 3, 6, 12 eða 24 klst. fresti. C
eitt sér var þannig gefið með 13 mismunandi
skömmtum og skammtabilum, I með 15, T með 5,
en C-T með 34 og I-T með 37. Skammtur T var
valinn þannig að hann olli engu drápi þegar lyfið
var notað eitt sér og skammtar C og I þannig að
tími þéttni lyfjanna yfir MIC var sambærilegur.
Músunum var síðan slátrað eftir 24 klst.
meðferð, lærvöðvar fjarlægðir, malaðir, raðþynntir
í ísköldu saltvatni og dreift á Mueller-Hinton agar
til bakteríutalningar.
Nidurstöður. Með I-T var unnt að nota lengra
skammtabil imipenems (12-24 klst.) en með C-T
(1-6 klst.) án þess að drápsvirkni væri tapað við
sambærilegan þéttnitíma yfir MIC. Þetta er
líklega vegna hagstæðari áhrifa I-T á eftirvirkni en
C-T. Mestu virkni I-T (-3 logio dráp/24 klst.) var
náð þegar þéttnitími I yfir MIC var einungis 20-
30% af skammtabili, en mestu virkni C-T (2-3
logio dráp/24 klst.) hafði á hinn bóginn vart verið
náð við þéttnitíma C sem var 60-70% af
skammtabili.
Ályktun. Þessar niðurstöður benda til að
skammta megi fi-lactam lyf og amínóglýcósíð gegn
gram-neikvæðum stafbakteríum á annan hátt
þegar þau eru notuð í samsetningum en þegar þau
eru notuð ein sér.