Læknablaðið - 15.11.2003, Blaðsíða 15

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
Talídómíð:
Lyf hörmunga og hjálpræðis
Yfirlitsgrein - Síðari hluti: Verkanir og verkunarhættir talídómíðs og notkun til lækninga
Þorkell
Jóhannesson
Þetta er síðari hluti greinar
höfundar um talídómíð. Fyrri
hluti greinarinnar birtist í októ-
bertölublaði Læknablaðsins:
Læknablaðið 2003; 89: 751-6.
Rannsóknastofu í
lyfja- og eiturefnafræði,
Lyfjafræðistofnun Háskóla
íslands,
Pósthólf 8216,128 Reykjavík.
Fax: 568 0872,
dr. íhorkell@simnet. is
Lykilorð: margar verkanir,
margþœttur verkunarliáttur,
húðhnútabólga í holdsveiki,
svœðisþarmabólga, mergœxli,
ýmsir illkynja og bólgusjúk-
dómar, talídómíðlík lyf
sértœkari verkun.
Ágrip
Saga talídómíðs fram til 1964 eða þar um bil er rakin
í fyrri hluta þessa yfirlits. I síðari hluta er fjallað um
rannsóknir á verkunum og verkunarháttum talídóm-
íðs og rannsóknum á gildi þess til lækninga fram á
þennan dag.
Árið 1964 fannst að talídómíð hafði óvænta verkun
á húðhnútabólgu í holdsveiki (erythema nodosum
leprosum). Skömmu sfðar var og bent á hugsanlega
gagnsemi talídómíðs við illkynja sjúkdóma. Vegna
líkinda milli sameinda talídómíðs og gvanósíns er talið
að sameindir talídómíðs skjóti sér inn í gvanósínríkar
stýriraðir gena tiltekinna integrína, sem ráða æða-
myndun og samhliða því myndun annarra vefja, eink-
um í útlimum, og hamli umritun þeirra. Þetta gæti
skýrt fósturskemmandi verkun talídómíðs og að hluta,
að minnsta kosti, verkun þess á illkynja sjúkdóma.
Talídómíð hefur enn fremur marktæka hamlandi verk-
un á TNFa sem er miðsvæðis í verkun þess á bólgu-
sjúkdóma á borð við húðhnútabólgu í holdsveiki og
svæðisþarmabólgu (Crohnsjúkdóm). Talídómíð örvar
jafnframt T lymfufrumur (T eitilfrumur) til þess að
skipta sér og auka myndun á IL-2 og INFy. Kann það
ásamt öðru að skýra verkun þess á illkynja sjúkdóma.
Talídómíð er nú ásamt dexametasóni kjörlyf við með-
ferð á mergæxli (multiple myeloma). Talídómíð og af-
leiður þess, sem eiga að hafa öflugri og sértækari verk-
un en það, eru nú reynd til hlítar í vel skipulögðum
klínískum rannsóknum við meðferð á erfiðum illkynja
sjúkdómum. Þetta eru sjúkdómar þar sem fárra eða
engra annarra kosta er völ.
Ferill talídómíðs er sérstakur: Frá því að vera lyf
hörmunga er það nú 40 árum síðar stundum lyf hjálp-
ræðis fyrir sárþjáða og langt leidda sjúklinga.
í fyrri hluta þessa yfirlits er fjallað um tilurð
talídómíðs, sameindargerð og fyrsta feril og er í
stórum dráttum saga talídómíðs til 1963 eða þar um
bil (1). í þessurn hluta verður fjallað um verkanir og
verkunarhætti talídómíðs og notkun þess til lækninga
og framtíðarhorfur í því efni.
Verkanir og verkunarhættir talídómíös
Fósturskemmandi verkun talídómíðs og hömlun á
myndun œða
Sænskur vísindamaður, Jönsson að nafni, benti árið
1972 á líkindi sem eru milli sameinda talídómíðs og
gvanósíns (2). Til upprifjunar skal nefnt að gvanósín
ENGLISH SUMMARY
JóhannessonÞ
Thalidomide: Drug of horror and last resort.
A review. Part 2: Actions, mechanisms of actions
and therapeutic uses of thalidomide
Læknablaöiö 2003; 89: 839-46
The story of thalidomide to 1964 or thereabout is the topic of
Part 1 of this review. Part 2 deals with recent work on the
actions and mechanisms of actions of thalidomide and
clinical trials with the drug up to the present day.
In 1964 it was found that thalidomide had an unexpected
therapeutic effect on erythema nodosum leprosum. About
the same time it was suggested that thalidomide might be
effective against malignant diseases. Due to molecular
similarities between thalidomide and guanosine it is
considered likely that thalidomide molecules intercalate in
guanosine-rich promoter regions in genes of certain integrins
that steer vascularization, and at the same time formation of
other tissues, especially in limbs of the fetus. This could
interfere with transcription of particular genes and explain
fetal damage due to thalidomide and in part, at least, its
effect on neoplastic diseases. Thalidomide has a remarkable
inhibitory effect on production of TNFa, which is central to its
therapeutic effect on inflammatory diseases like erythema
nodosum leprosum and Crohn’s disease. Thalidomide also
induces proliferation in T cells and increases their output of
IL-2 and INFy. This could, along with other things, explain its
effects on neoplastic diseases. Thalidomide, with dexa-
methasone, is now the drug of choice in treatment of multiple
myeloma. Thalidomide and its derivatives (analogues), con-
sidered to have a more specific and intense effect than thali-
domide itself, are now being tested in well planned clinical
trials for treatment of neoplastic diseases. These are dis-
eases where few or no other therapeutic options are present.
The path of thalidomide through time is quite remarkable:
From being the drug of sheer horror 40 years ago, it is now
occasionally the drug of last resort for heavily suffering and
often dying patients.
Key words: multiple mode ofaction, erythema nodosum
leprosum, Crohn's disease, multiple myeloma, diverse
malignant and inflammatory diseases, thalidomide analogues,
more specific activity.
Correspondence: Þorkell Jóhannesson,
dr. thorkell@simnet. is
er gert úr gvaníni og ríbósa eða deoxíríbósa, og er
(með áhengdum fosfathópi) að finna í sameindakeðj-
um kjarnasýra (RNA, DNA) (1). Jönsson áleit að
Læknablaðið 2003/89 839