Læknablaðið - 15.11.2003, Side 18

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
Tafla I. Yfirlit yfir helstu verkunarstaöi, verkanir og birtingarform verkana TNFa, auk athugasemda.
VERKUNARSTAÖUR VERKUN BIRTINGARFORM ATHUGASEMDIR
Fitufrumur hömlun á lípópróteinlípasa aukin blóðfita veldur megrun
Heili verkun á hitastöövar og víðar hækkaður llkamshiti, syfja, sljóleiki og fleira veldur ýmsum sjúkkennum (aö telja sig veikan)
T eitlafrumur/lymfufrumur eykur IL-2, IFN-y og fleira cýtókín aukin starfsemi T eitlafrumna veldur „immúnóstímúlerandi" verkun
Innþel æöa eykur hefti- og viðloðunar- prótein og fleira stuðlar að flutningi bólgufrumna úr blóöbraut í vefi veldur/viöheldur bólgusvörun
Einkyrningar/gleypifrumur eykur TNFa, IL-1, IL-6 aukning á eigin verkunum og fleira um verkun IL-6, sjá texta
Beinbrjótandi frumur (osteóklastar) eykur sundrun beins beinruni/beinþynning getur verið áberandi við langvinna bólgusjúkdóma
Bandvefsfrumur (fíbróblastar) eykurvirkni kollagenasa eyðing á brjóski og liðböndum getur veriö áberandi við langvinna bólgusjúkdóma í liðum
Tekið eftir (14). IL-1: interlevkín-1; IL-2: interlevkín-2; IL-6: interlevkín-6; IFN--y: interferðn gamma.
naflastreng frá mönnum óx magn E-selektína (hefti-
og viðloðunarprótein í innþeli æða) fyrir tilstilli
TNFa. Talídómíð dró mjög úr þeirri svörun. Hlið-
stæð selektín eru á bólgufrumunum, L-selektín.
TNFa jók einnig magn þessara selektína (þau snurð-
ast af) og talídómíð dró úr myndun þeirra. Við bólgu-
svörun „rúlla” bólgufrumur í fyrstu tiltölulega laust
yfir innþel æða í hlutaðeigandi vefjum, áður en frum-
urnar festast og komast út um æðaveggina og í vefina
í kring. Þessi lausu tengsl verða fyrir tilstilli selektína
á yfirborði bólgufrumna og innþelsæða og talídómíð
hemur þau augljóslega í tilraunum sem þessum (19).
Önnur hefti- og viðloðunarprótein eru nauðsynleg til
þess að festa bólgufrumur við æðaveggina og þrýsta
þeim út fyrir. Þessi prótein eru annars vegar skyld
ónæmisglóbúlínum: ICAM-1 (intercellular adhesion
molecule 1) og VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecule 1), og hins vegar ákveðinn flokkur integr-
ína (samanber á undan). ICAM-1 og VCAM-1 eru
talin sértæk hefti- og viðloðunarprótein, það er að
segja „hefta“ saman vissar frumur, en ekki aðrar.
TNFa jók á myndun VCAM-1 í tilraunum með
naflastrengsæðar sem áður ræðir og talídómíð dró úr
myndun þeirra. Talídómíð jók hins vegar fremur á
verkun TNFa á ICAM-1 en dró úr. í þessum tilraun-
um höfðu hvorki talídómíð né TNFa nokkur áhrif á
integrín (integrín beta 2) (19). Af þessum tilraunum
er því í heild ljóst að talídómíð hefur greinilega verk-
un á heftingu bólgufrumna við innþel æða af völdum
TNFa og verkunin gæti að einhverju leyti verið sér-
tæk.
Verkun talídómíðs á myndun hefti- og viðloðun-
arpróteina kann og að skipta máli fyrir verkun þess á
mergæxli sem vaxið geta úr blóðmerg inn í bein og
valdið erfiðum beinbrotum (sjá síðar).
Talídómíð og sykurvirkir sterar (prednisólón,
dexametasón og fleiri) hafa samverkandi verkun.
Verkun stera á TNFa er ekki síst til þess að rekja að
þeir hamla tjáningu gens TNFa og draga þannig úr
myndun hans. Verkun steranna er ósérhæfð og tekur
einnig til myndunar IL-1, IL-6 og fleiri cýtókína (17).
Örvandi verkim á Teitlafrumur („kóimmúnóstímúler-
andi verkun “)
Enda þótt talídómíð geti dregið úr myndun á IL-2 og
INF-y með því að hamla verkunum TNFa (sjá töflu
I), getur það einnig aukið myndun á þessum cýtókín-
um með því að örva T eitlafrumur. Verkunin er að
nokkru sértæk og talídómíð getur þannig breytt inn-
byrðis hlutföllum milli undirflokka T eitlafrumna.
Talídómíð getur þó ekki eitt sér virkjað T eitlafrumur
til þess að skipta sér og auka framleiðslu cýtókína á
borð við IL-2 og INF-y. Talídómíð getur hins vegar
eflt örvun af völdum annarra efna sem virkja T eitla-
frumur beint. Þetta nefnist „kóstímúlatíón“ eða „kó-
immúnóstímúlatíón" og er mikilvægt atriði til þess að
virkja T-eitlafrumur til fullnustu (20).
IL-2 virkjar T drápsfrumur og náttúrlegar dráps-
frumur (13) og kann það að skýra að einhveiju leyti
verkun talídómíðs á illkynja frumur. Talídómíð getur
þannig valdið frumufelli (apoptosis) í mergæxlisfrum-
um sem eru ónæmar gegn öðrum lyfjum. Athygli
vekur samt, að IL-6, sem talídómíð hemur (tafla I),
örvar skiptingu á mergæxlisfrumum og getur komið í
veg fyrir drepandi verkun talídómíðs á mergæxlis-
frumurnar (21). Hamlandi verkun á myndun IL-6
gæti því vegið þungt í verkunum talídómíðs á merg-
æxli (sjá síðar).
INF-y hefur margháttaða verkun í þá veru að efla
allar verkanir svarkerfisins (ónæmiskerfisins) og er
842 Læknablaðið 2003/89