Læknablaðið - 15.11.2003, Blaðsíða 21

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
(Keith Dredge): „Tumors seem to be able to hide
from the immune system, preventing the body from
fighting the invader itself“. Höfundur hinna tilvitn-
uðu orða stundar einmitt rannsóknir á virkni tiltekins
talídómíðafbrigðis á mergæxli og briskirtilskrabba-
mein sem er sömuleiðis lítt næmt gegn allri þekktri
lyfjameðferð. Rannsókn er einnig hafin á gildi talí-
dómíðs við meðferð á smáfrumukrabbameini í lung-
um. Alls er ætlað að rannsóknin nái til um 400 sjúk-
linga (38).
Af framansögðu er ljóst að notkun talídómíðs og
talídómíðlíkra lyfja við illkynja sjúkdóma er í mikilli
verðandi. Vonandi leiðir það til ávinnings í meðferð
þessara sjúkdóma. Nýleg yfirlitsgrein sem tekur á
þessu efni í víðum skilningi er grein Richardsons og
fleiri (39).
Yfirlit yfir ábendingar á notkun talídómíðs eða
talídómíðhkra lyfja til lækninga er í töflu II.
Tafla II. Ábendingar á notkun talídómíös eða talídómíölíkra lyfja til lækninga.
Skráö ábending Viöurkenndar/líklegar ábendingar Hugsanlegar ábendingar (í erfiöum tilfellum)
Húðhnútabólga í Mergæxli21 Iktsýki
holdsveiki11 Crohnsjúkdómur31 Hryggikt
Behgetsjúkdómur41 Ýmsir bólgusjúkdómar
Stomatitis apthosa Ýmsir illkynja sjúkdómar
Kláðasjúkdómar (prurigo)
11 er kjörlyf í vissum tilfellum Yfirlit yfir helstu hjáverkanir talídómíðs viö klíníska notkun,
21 er kjörlyf ásamt öðrum lyfjum sjá texta og (21).
31 gæti veriö kjörlyf við erfiö tilfelli
4’ gæti veriö kjörlyf
Talídómíðafleiður í flokki 1 hafa verið kallaðar
„immunomodulatory drugs (IMiDs)“ og í flokki 2
„selected cytokine inhibitory drugs (SelCiDs)“ (41).
Vera má að þessi heiti festist í sessi þótt þau geti tæp-
ast talist æskileg.
Talídómíðlík lyf („talídómíðanalógar”)
Muller og samverkamenn (40) fundu að amínóafleið-
ur af talídómíði (4-amínóafleiður) hefðu kröftuga
hamlandi verkun á fosfódíesterasa 4 sem einkum
kemur fyrir í einkyrningum og gleypifrumum. Þessar
frumur mynda að undangenginni áreitingu meira af
TNFa en aðrar frumur í líkamanum. Fosfódíesteras-
ar kljúfa fosfattengi í hring-AMP (cAMP; cýklískt
andenósínmónófosfat) og stýra þannig magni þessa
frumuboðefnis, er aftur hefur áhrif á myndunarferli
TNFa í frumunum. Eftir því sem virkni fosfódíester-
asa er minni, því meira er af hring-AMP og minna af
TNFa. Með því að blokka fosfódíesterasa má því
minnka magn TNFa. Þessi talídómíðsambönd minnk-
uðu þannig magn TNFa marktækt í tilraunum, en
með öðrum hætti en talídómíð sjálft (samanber á
undan).
Fyrirtækið Celgene (Celgene Corporation, Warr-
en, New Jersey, Bandaríkjunum), sem hefur á ný sett
talídómíð á markað (Thalomid®), hefur jafnframt
haft forgöngu um að samtengja afleiður (einkum
amínó- og metýlafleiður) af talídómíði („talídómíð-
analógar“). Corral og félagar (20) skipta afleiðum
þessum í tvo flokka. Efnasambönd í flokki 1 líkjast
talídómíði mikið að verkunum, en verka yfirleitt kröft-
ugar. Þessar afleiður hamla þannig myndun á TNFa,
IL-1 og IL-6 og örva jafnframt T eitlafrumur og auka
þannig myndun á IL-2 og IFNy. Afleiður í flokki 2
draga mjög úr myndun á TNFa með því að blokka
fosfódíesterasa 4, en hafa væntanlega fremur litlar aðr-
ar verkanir í líkingu við talídómíð. Afleiður í þessum
flokki ættu fræðilega séð að geta orðið æskileg bólgu-
eyðandi lyf. Klínísk reynsla af þessum efnum er samt
ekki góð þar eð klígja og uppsölur hafa reynst vera
þjakandi hjáverkanir. Efni í flokki 1 gætu hins vegar
fengið varanlegt gildi í krabbameinslækningum. Þessi
efni verka á mergæxli líkt og talídómíð (41).
Þakkir
Tryggvi Asmundsson læknir og dr. Haraldur Hall-
dórsson lífefnafræðingur lásu textann yfir og gáfu
höfundi góðar ábendingar. Elín Magnúsdóttir lyfja-
fræðingur og Óttar Kjartansson kerfisfræðingur
veittu hjálp við gerð formúla og tölvumynda í fyrri
hluta greinarinnar. Þessum einstaklingum svo og
þeim sem svöruðu persónulegum fyrirspurnum, eru
færðar kærar þakkir. Sérstakar þakkir færir höfundur
ritara sínum, frú Jóhönnu Edwald, fyrir vinnslu
handrits og vinnu við öflun heimilda.
Heimlldir
1. Jóhannesson P. Talídómíð: lyf hörmunga og hjálpræðis. Yfir-
litsgrein. - Fyrri hluti: Tilurð talídómíðs, sameindargerð og
fyrsti ferill. Læknablaðið 2003; 89: 751-6.
2. Jönsson N. Chemical structure and teratogenic properties. IV.
An outline of a chemical hypothesis for the teratogenic action
of thalidomide. Acta Pharm Suec 1972; 9: 543-62.
3. D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Fockman J. Thali-
domide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci
1994;91:4082-5.
4. Stephens TD, Bunde CJW, Torres RD, Hackett DA, Stark
MR, Smith DM, et al. Thalidomide inhibits limb development
through its antagonism of IGF-1 + FGF-2 + heparin. Terato-
logy 1998; 57:112 (abstract).
5. Jóhannesson Þ. Lyfjafræði innkirtla. Vítamín og járn. 2. útg.
Reykjavík: Bóksala stúdenta 1992: 77,163,167.
6. Stephens TD, Fillmore BJ. Hypothesis: thalidomide embryo-
pathy-proposed mechanism of action. Teratology 2000; 61:
189-95.
7. Stephens TD, Bunde CJ, Fillmore BJ. Mechanism of action in
thalidomide teratogenesis. Biochem Pharmacol 2000; 59:
1489-99.
8. Jóhannesson P. Aspirín. Acetýlsalicýlsýra og önnur salílyf.
Læknablaðið 2000; 86: 755-68.
9. Bauer KS, Dixon SC, Figg WD. Inhibition of angiogenesis by
thalidomide requires metabolic activation, which is species-
dependent. Biochem Pharmacol 1998; 55:1827-34.
10. Parman T, Wiley MJ, Wells PG. Free radical-mediated oxida-
tive DNA damage in the mechanism of thalidomide terato-
genecity. Nature Medicine 1999; 5: 582-5.
11. Sampaio EP, Kaplan G, Miranda A, Nery JAC, Miguel CP,
Viana SM, et al. The influence of thalidomide on the clinical
and immunologic manifestation of erythema nodosum
leprosum. J Infect Dis 1993; 168:408-14.
12. Beutler B, Cerami A. Cachectin and tumor necrosis factor as
two sides of the same biological coin. Nature 1986; 320: 584-8.
Læknablaðið 2003/89 845