Læknablaðið - 15.11.2003, Blaðsíða 16

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
Mynd 1. Yfirlit yfir mynd-
un œða og myndun útlima
og hamlandi verkun
talídómíðs. IGF-1 og FGF-
2 vaxtarvakar verka á
týrósínkínasaviðtœki, IGF-
IR og FGF-2R, er kemur af
stað umritun á genum alfa
v og beta 3 integrína fyrir
tilstilli umritunarhvatans
Spl og hlutaðeigandi RNA
pólímerasa. Leiðir það til
myndunar tvenndarsam-
eindar alfa v beta 3 integ-
ríns ífrumuhimnum á vaxt-
arstað útlima, er aftur örvar
nýmyndun œða og annarra
vefja í verðandi útlimum.
Stýriraðir þessara gena (og
fleiri sem koma við sögu
myndunar útlima) eru
óvanalega gvanósínríkar.
Talídómíð eða umbrotsefni
þess bindast við gvanósín-
hluta hlutaðeigandi gena og
hamlar (einkum) virkni
umritunarhvatans Spl.
Tekið eftir (7). - Sjá einnig
texta.
IGF-1
FGF-2
\
IGF-IR
/
FGF-2R
\
Sp 1
Sp 1
/
Talídómíð hamlar-
-Talldómíð hamlar
alfa v integrín beta 3 integrín
alfa v beta 3 integrin
Myndun æða
(angiogenesis)
Eölileg myndun útlima
talímíðhluti sameindarinnar gæti troðið sér inn í
kjarnasýruraðirnar og myndaði tengsl við gvanósín-
hluta kjarnasýrusameindanna. Slík tengsl eru oft
nefnd innskot (intercalation) og eru engan veginn
óþekkt fýrirbæri í lyfjafræði. Innskot þurfa ekki að
boða neitt sérstakt, nema efnahvörf in situ leiði af
innskotinu. Jönsson gerði einmitt ráð fyrir því að
efnahvörf yrðu milli glútarímíðhluta talídómíðsam-
eindanna og deoxíríbósa í sameindum DNA annars
vegar og milli talímíðhluta talídómíðs og gvaníns í
sameindum DNA hins vegar. Þessi hugmynd sem í
stórum dráttum var sett fram án meðfylgjandi rann-
sóknaniðurstaðna gerir ráð fyrir því að talídómíð
verki sérhæft á DNA á afmörkuðum svæðum í líkam-
anum og það skýri fósturskemmandi verkun þess.
Þetta myndi jafnframt skýra að talídómíð hefur ekki
umtalsverð eiturhrif vegna kjamaskemmda í frumum
í blóðmerg (sjá á eftir).
Síðari rannsóknir hafa eindregið rennt stoðum
undir þá kenningu að talídómíð geti haft sértæka
verkun á viss gen í DNA sameindum og það skýri
fósturskemmandi verkun þess. Má því segja að hug-
mynd Jönssons hafi verið stefnumarkandi í þessum
efnum. Síðari rannsóknir staðfesta og að fóstur-
skemmandi verkun talídómíðs og hörnlun á myndun
æða séu af sömu rót. Hið sama kann enn fremur að
eiga við taugaskemmandi verkun talídómíðs þótt það
sé lítt rannsakað. Verður nú að þessu vikið.
Tilraunir með myndun æða í slímhúð augna í
kanínum bentu eindregið til þess að talídómíð hamli
æðamyndun af völdum bFGF (basic fibroblast growth
factor), vaxtarvaka bandvefs. Talídómíð hafði enga
verkun staðlega í augunum heldur varð að gefa dýr-
unum það við inntöku til þess að það yrði virkt. Af
þessu var ályktað að talídómíð sjálft væri ekki virkt
heldur væri það umbrotsefni sem myndaðist in vivo.
Rannsóknin leiddi einnig í ljós að verkunarháttur
hömlunar á æðamyndun og fósturskemmda af völd-
um talídómíðs myndi vera hinn sami og óháður
hamlandi verkun þess á myndun TNFa (sjá á eftir)
(3). I tilraunum með hænsnfóstur var og síðar sýnt
fram á að talídómíð hamlaði marktækt örvandi verk-
un FGF-2, vaxtarvaka bandvefs-2, og IGF-1 (insulin-
like growth factor 1), insúlínslíks vaxtarvaka-1 á vöxt
útlima. I þessum tilraunum höfðu afbrigði af talídóm-
íði, sem valdið geta fósturskemmdum, sömu verkun.
Afbrigði af talídómíði sem voru án fósturskemmandi
verkunar heftu hins vegar ekki vöxt útlima í hænsn-
fóstrum (4). Tengslin milli hamlandi verkunar á
myndun æða og hömlunar á vexti útlima og þar með
fósturskemmda af völdum talídómíðs virðast því vera
nokkuð ljós.
IGF-1 er einn svokallaðra vaxtarvaka sem mynd-
ast í vefjum fyrir tilstilli vaxtarhormónsins og miðlar,
ásamt fleirum sams konar vaxtarvökum, verkunum
hormónsins á vöxt og þroska (5). IGF-1 líkist insúlíni
að gerð og bæði IGF-1 og FGF-2 verka á viðtæki,
sem eru týrósínkínasar (sams konar og insúlínvið-
tæki) og eru misdreifð eftir vefjum (6). Áverkun á
týrósínkínasaviðtæki sem þessi getur leitt af sér áber-
andi miklar breytingar í starfsemi hlutaðeigandi
frumna (5).
Ein meginafleiðing af áverkun IGF-1 og FGF-2 á
hlutaðeigandi týrósínkínasaviðtæki er að koma af
stað umritun á genum alfa v og beta 3 integrína með
eftirfarandi myndun á tvenndarsameind alfa v beta 3
integríns á yfirborði frumna. Á vaxtarstað útlima
hvetur þetta til æðamyndunar, brjóskmyndunar og
annarra vefja í útlimum. Stýriraðir (promoter
regions) gena þessara integrína eru ríkar af gvanós-
íni, öfugt við langflestar stýriraðir annarra gena í lík-
amanum. Sérstakur umritunarþáttur, Spl (stimula-
tory protein 1), binst við stýriraðir þessara gena og
auðveldar verkun hlutaðeigandi RNA pólímerasa.
Áverkun á þessar tiltölulega fáu gvanósínstýriraðir í
líkamanum getur þannig verið forsenda mikillar
sérvirkni. Talið er að fósturskemmandi verkun talí-
dómíðs (og hamlandi verkun á myndun æða) sé ein-
mitt fyrst og fremst fólgin í því að hamla tengingu Sp
1 á gvanósínstýriraðir þeirra gena, sem stjórna mynd-
un og vexti útlima eða annarra líffæra og talídómíð
verkar á (6,7) (sjá mynd 1).
Þess skal hér getið að integrín myndast á yfirborði
fjölda frumna og stuðla að tilfærslu frumnanna, með-
al annars við íferð úr blóðbraut í vefi við bólgusvörun
(8). Integrín eru hluti af svokölluðum hefti- og við-
loðunarpróteinum (cellular adhesive molecules) (sjá
einnig á eftir).
Rannsóknir Bauers (9) og Parmans (10) benda til
þess að talídómíð sjálft sé ekki að baki hömlunar á
myndun æða eða fósturskemmda, heldur eitthvert
umbrotsefni þess sem myndast in vivo og verði ekki
eingöngu til við vatnsrof (samanber (1) og á undan).
Talídómíð hefur að jafnaði einungis fósturskemm-
andi verkun í mönnum, mannöpum og sumum teg-
840 Læknablaðið 2003/89