Læknablaðið - 15.11.2003, Page 17

FRÆÐIGREINAR / TALÍDÓMÍÐ
undum kanína. Því verður að teljast líklegt að í þess-
um tegundum myndist eitthvert umbrotsefni sem
endanlega veldur fósturskemmdum. Á hinn bóginn
er þó ekki útilokað að í öllum öðrum tegundum en
þeim þremur fyrrnefndu umbrotni talídómíð til slíkr-
ar fullnustu að það skaði alls ekki fóstur (6). í ljósi
aukinnar notkunar talídómíðs, og hugsanlega á af-
brigðum þess, er nauðsynlegt að finna sem fyrst lausn
á þessum vafaatriðum.
Enda þótt fósturskemmandi verkun af völdum
talídómíðs eða umbrotsefnis (umbrotsefna) þess sé
með þeim hætti sem að framan greinir hefur aldrei
sannast að það hafi genskemmandi (mútagen) verk-
un í venjulegum prófum sem ætluð eru til þess að
sýna fram á slíkar skemmdir (7). Þetta er verðmætur
eiginleiki ef nota á talídómíð við meðferð á illkynja
sjúkdómum ásamt eða í stað venjulegra krabba-
meinslyfja.
Hamlandi verkun á myndun TNFa og bólgusvörun
Upp úr 1990 var staðfest að talídómíð gæti dregið
marktækt úr myndun TNFot í einkymingum (mónó-
cýtum) frá mönnum og sú verkun virtist öðru fremur
liggja að baki verkunar talídómíðs á húðhnútabólgu í
holdsveiki (erythema nodosum leprosum) (11). Eng-
inn efi er á því að hömlun á myndun TNFct af völdum
talídómíðs er miðsvæðis í verkun þess á bólgusvörun
við bólgusjúkdóma svo og að einhverju eða jafnvel
að verulegu leyti í verkun þess á illkynja sjúkdóma.
Hamlandi verkun á myndun TNFa er óháð fóstur-
skemmandi verkunum talídómíðs og hamlandi verk-
un þess á myndun æða eins og áður greinir.
TNFa (á ensku: tumor necrosis factor a; eldra
heiti er kakektín) fékk nafn af því að þetta prótein
getur sundrað sumum illkynja æxlisfrumum, en eng-
an veginn öllum illkynja frumum, í tilraunum in vitro
og in vivo. Ef til vill mætti kalla TNFa æxlisdræpi á
íslensku. Æxlisdræpir eða „tumor necrosis factor“ er
þó í raun rangnefni þar eð efnið hefur fjölda annarra
verkana og áhrif þess á æxli eru sennilega minni hátt-
ar í því samhengi. I þessum texta er því TNFa notað
vegna skorts á öðru betra heiti. Eldra heitið, kakekt-
ín, er til þess að rekja að við langvarandi bólgusjúk-
dóma, til dæmis berkla, veldur TNFa „tæringu“ eða
langvinnri megrun vegna alvarlegra truflana á fitu-
efnaskiptum. Skyld prótein að gerð og verkunum eru
LTa og LTþ (eitlatoxín a og þ) sem myndast í eitla-
frumunum og lymfufrumunum. TNFa myndast hins
vegar fyrst og fremst í gleypifrumum (makrófögum)
og öðrum einkyrningum (mónócýtum) fýrir tilstilli
örvunar af völdum lípópólísakkaríða, glúkana, túber-
kúlíns, IL-1 eða annars. TNFa virðist þannig valda
mestu um sýklalost af völdum gramneikvæðra bakt-
ería (12-14).
Gen TNFa er á litningi 6 hjá mönnum. Samsetn-
ing TNFa varð kunn um miðjan 9. áratug síðustu ald-
ar. TNFa er, eins og það myndast, gert úr 233 amínó-
sýrum. Við bólgusvörun klofnar þetta forstigsprótein
(situr í frumuhimnunni) síðan fyrir tilstilli sérstaks
ensíms (metallópróteinasa) og hið virka form TNFa,
sem í eru 157 amínósýrur (17 kDa), myndast. Þetta
fjölpeptíð dreifist eftir blóðbraut og verkar á tvenns
konar viðtæki, TNF RI og TNF RII, sem er að finna
víða í vefjum og miðla verkunum TNFa í hlutaðeig-
andi líffærum (12,14,15). Yfirlit yfir verkanir TNFa
er í töflu I.
Venja er að telja TNFa hormón, enda þótt hann
finnist ekki í mælanlegu magni í blóði nema við sjúk-
legt ástand (12). IL-l (interlevkín-1) sem er náskylt
TNFa að verkunum telst og fremur hormón en cýtó-
kín. Önnur interlevkín myndu hins vegar flest fremur
teljast cýtókín en hormónar. Með cýtókínum, frumu-
hreyfum (eintala frumuhreyfir), er átt við efni er
fremur verka á eða „hreyfa við“ nálægum frumum
við myndunarstað („staðbundnir hormónar") en ber-
ast að marki úl í blóðbraut og dreifast þannig til þess
að verka annars staðar í líkamanum (hormónar).
Umritunarþátturinn NF-kB binst við stýriraðir
TNFa gensins og er nauðsynlegur til þess að hvata
umritun þess og myndun á TNFa. TNFa getur sjálfur
virkjað NF-kB til þess meðal annars að auka eigin
myndun. NF-kB getur greinilega hvatað umritun
annarra gena og kann það að skýra aukna myndun á
IL-1, IL-6 og hefti- og viðloðunarpróteinum af völd-
um TNFa (16). TNFa og IL-1 geta enn fremur hvort
um sig innleitt myndun hins.
Talídómíð getur hamlað myndun TNFa að
minnsta kosti með tvennum hætti. I fyrsta lagi hefur
talídómíð sérhœfða verkun í þá veru að hraða sundr-
un á TNFa mRNA. Við það dregur úr myndun á
TNFa, en hvorki úr myndun á IL-1 né IL-6. Svo virð-
ist sem báðar handhverfur talídómíðs séu virkar í
þessu tilliti (17). í öðru lagi hamlar talídómíð verkun
umritunarþáttarins NF-kB og þar með ósérhæft
myndun á TNFa og fleiri lífefnum (IL-1 og fleirum)
(16,18).
Hefti- og viðloðunarprótein (aðlímingarprótein)
skipta meginmáli fyrir bólgusvörun. TNFa (og IL-1)
auka mjög myndun margra þessara próteina. Haml-
andi verkun talídómíðs á myndun þeirra gæti endan-
lega verið kjarninn í bólgueyðandi verkun talídóm-
íðs. Verður nú nokkru nánar að þessu vikið.
Við áreitingu í vefjum af hverjum sökum sem vera
kann og sem er nægjanleg til þess að valda bólgusvör-
un losna svokallaðir bólguvakar (histamín, TNFa og
fleiri). Bólguvakar stuðla að æðavíkkun og gisnun
æða og búa þannig í haginn fyrir ferð bólgufrumna
(kornafrumur, eitlafrumur, einkyrningar/gleypifrum-
ur) úr blóðbraut og í hlutaðeigandi vefi til þess að
vinna á áreitinu. Til þess að bólgufrumur komist út í
vefina þurfa að koma til svokölluð hefti- og viðloðun-
arprótein sem „binda“ frumurnar við æðaþelið og
„þrýsta" þeim út í vefinn (8).
I tilraunum með æðaþelsfrumur úr bláæðum í
Læknablaðið 2003/89 841