Læknaneminn - 01.04.2016, Blaðsíða 54

Ri
trý
nt
e
fn
i
54
orðið jákvæðar og samkvæmt niðurstöðunum
geta stakar æxlisfrumur myndað æxli, hvort
sem þær eru jákvæðar eða neikvæðar fyrir
JARID1B tjáningu17. Þessar niðurstöður
styðja hugmyndina um phenotype switching
þar sem frumurnar sem tjá JARID1B skipta
sér hægt en geta síðan gefið af sér hratt
vaxandi æxlisfrumur sem ekki tjá JARID1B.
Þannig hafa frumurnar möguleika á að stofna
ný æxli á nýjum stað sem síðan verða misleitar
hvað frumugerðir varðar, eftir því hvort
JARID1B er tjáð eða ekki. Einnig mætti líta
á þessar frumur sem tímabundnar stofn-
frumur, sem geta breytt svipgerð sinni og
orðið að sérhæfðum frumum, án þess kannski
að viðhalda stofnfrumueiginleikanum.
Nýjar aðferðir
Af ofangreindu er ljóst að það er ekki auð-
velt að finna upphafsfrumur krabbameina.
Nýlegar aðferðir með notkun svonefndra
inducible lineage tracing reporters í músum
lofa góðu og áhugaverðar niðurstöður
hafa þegar fengist í kirtilæxlum í þörmum
(e. intestinal adenomas)18, taugakímsæxlum
(e. glioblastoma)19 og í þekjufrumuæxlum
(e. squamous cell carcinoma)20. Í þessum til-
fellum var notast við mismunandi flúr ljóm-
andi prótein til að merkja einstakar frumur
og fylgjast með þeim í þroskun æxlanna.
Schepers og félagar18 notuðu kannski áhuga-
verðustu að ferðina en hún byggir á merki-
geninu Rosa26­Confetti en það er gert úr
merkigeni sem er samsett úr fjórum genum
sem tjá fyrir mismunandi flúrljómandi
próteinum. Inni á milli þeirra eru svonefnd
LoxP set en endurröðunarsensímið Cre ber
kennsl á þau og veldur endurröðun á milli
tveggja slíkra seta. Þar sem annað hvert gen
sem tjáir fyrir flúrljómandi próteini snýr
öfugt (og sum LoxP-setanna líka) er hægt
að framkalla umhverfur (e. inversions) með
endurröðun en eftir hana snúa viðkomandi
gen þannig að umritun þeirra getur farið
fram. Til að endurraða erfðamenginu var Cre
endurröðunarensímið (sem ber kennsl á LoxP
setin og hvatar endurröðun milli tveggja
slíkra) sett undir stjórn Lgr5 stýrisvæðisins en
það er tjáð í stofnfrumum sem eru staðsettar
í kirtlum (e. crypts) þarmanna. Cre ensímið
verður aðeins virkt ef lyfið tamoxífen er til
staðar. Þannig er hægt að hvata endurröðun
með því að gefa músunum tamoxífen en
þá geta einstakar frumur framleitt grænan,
rauðan, gulan eða bláan lit eftir því hvaða
endurröðunarferli þær velja. Ef endurröðunin
er virkjuð tvisvar í röð er hægt að fá fram einn
lit fyrst og annan lit í næstu atrennu með því
að framkalla umhverfur. Með þessari tækni
var sýnt að Lgr5 jákvæðar frumur, sem eru
minnihluti fruma í kirtilfrumuæxlum, gefa
samt af sér allar frumur æxlisins, bæði Lgr5
jákvæðar og neikvæðar. Niðurstöður þessar
(og reyndar einnig niðurstöður Chen19 og
Driessens20) gefa til kynna að líklega sé um
stofnfrumur að ræða í þessum æxlum.
Sambærilegar tilraunir eru nú í gangi með
sortu æxli þar sem Rosa26-Confetti merki-
geninu hefur verið komið fyrir í músum sem
framkalla sortuæxli. Afar áhugavert verður að
vita hvaða niðurstöður fást úr þeirri greiningu
þar sem einstakar æxlisfrumur eru raktar. Verða
allar frumur sortuæxlanna eins á litinn eða
verða þær marglitar? Einnig verður áhugavert
að raðgreina RNA úr stökum merktum
frumum til að sjá hvaða gen eru tjáð í hinum
mismunandi litufrumum. Til að skoða hvort
niðurstöður úr slíkum rannsóknum í músum
eigi einnig við í sortuæxlum manna er hægt
að raðgreina RNA úr stökum æxlisfrumum
og greina þannig hvaða gen eru tjáð í hverri
frumu og hversu margar mismunandi frumur
má finna í sortuæxlum og hvort þær líkjast
músafrumunum hvað tjáningu gena varðar.
Framfarir í meðferð sortuæxla hafa verið
miklar síðustu ár en stóran hluta þeirra fram-
fara má rekja til grunnrannsókna sem hafa
aukið skilning á hegðun og starf semi sortu-
æxla og forverafruma þeirra, litfrumanna. Ný
tækni og aðferðir opna sífellt nýjar dyr og má
því fastlega gera ráð fyrir að á næstu árum
haldi þessi þróun áfram og að skilningur
okkar á upprunafrumum æxlanna aukist.
Vonandi leiðir sá skilningur til nýrra og betri
aðferða til að meðhöndla sortuæxli.
Heimildir
1. Colombo S, Champeval D, Rambow F,
Larue L. Transcriptomic analysis of mouse
embryonic skin cells reveals previously
unreported genes expressed in melanoblasts.
J Invest Dermatol. 2012;132(1):170-8.
2. Yajima I, Larue L. The location of heart
melanocytes is specified and the level of
pigmentation in the heart may correlate with
coat color. Pigment Cell Melanoma Res.
2008;21(4):471-6.
3. Gudjohnsen SA, Atacho DA, Gesbert F,
Raposo G, Hurbain I, Larue L, og fleiri.
Meningeal Melanocytes in the Mouse:
Distribution and Dependence on Mitf.
Frontiers in neuroanatomy. 2015;9:149.
4. Ni C, Zhang D, Beyer LA, Halsey KE, Fukui
H, Raphael Y, og fleiri. Hearing dysfunction
in heterozygous Mitf(Mi-wh) /+ mice, a
model for Waardenburg syndrome type 2 and
Tietz syndrome. Pigment Cell Melanoma
Res. 2013;26(1):78-87.
5. Steingrimsson E, Copeland NG, Jenkins
NA. Mouse coat color mutations: From
fancy mice to functional genomics. Dev Dyn.
2006;235(9):2401-11.
6. Nishimura EK. Melanocyte stem cells: a
melanocyte reservoir in hair follicles for hair
and skin pigmentation. Pigment Cell
Melanoma Res. 2011;24(3):401-10.
7. Mort RL, Jackson IJ, Patton EE. The
melanocyte lineage in development and
disease. Development. 2015;142(7):1387.
8. Hoek KS, Goding C. Cancer stem cells versus
phenotype-switching in melanoma Pigment
Cell Melanoma Res. 2010;23(6):746-59.
9. Dick JE. Stem cell concepts renew cancer
research. Blood. 2008;112(13):4793-807.
10. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman
IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells.
Nature. 2001;414(6859):105-11.
11. Roh MR, Eliades P, Gupta S, Tsao H.
Genetics of melanocytic nevi. Pigment Cell
Melanoma Res. 2015;28(6):661-72.
12. Kaufman CK, Mosimann C, Fan ZP, Yang
S, Thomas AJ, Ablain J, og fleiri. A zebrafish
melanoma model reveals emergence of neural
crest identity during melanoma initiation.
Science. 2016;351(6272):aad2197.
13. Schatton T, Murphy GF, Frank NY, Yamaura
K, Waaga-Gasser AM, Gasser M, og fleiri.
Identification of cells initiating human
melanomas. Nature. 2008;451(7176):345-9.
14. Boiko AD, Razorenova OV, van de Rijn M,
Swetter SM, Johnson DL, Ly DP, og fleiri.
Human melanoma-initiating cells express
neural crest nerve growth factor receptor
CD271. Nature. 2010;466(7302):133-7.
15. Quintana E, Shackleton M, Sabel MS, Fullen
DR, Johnson TM, Morrison SJ. Efficient
tumour formation by single human melanoma
cells. Nature. 2008;456(7222):593-8.
16. Held MA, Curley DP, Dankort D, McMahon
M, Muthusamy V, Bosenberg MW.
Characterization of melanoma cells capable of
propagating tumors from a single cell. Cancer
Res. 2010;70(1):388-97.
17. Roesch A, Fukunaga-Kalabis M, Schmidt
EC, Zabierowski SE, Brafford PA, Vultur A,
og fleiri. A temporarily distinct subpopulation
of slow-cycling melanoma cells is required
for continuous tumor growth. Cell.
2010;141(4):583-94.
18. Schepers AG, Snippert HJ, Stange DE, van
den Born M, van Es JH, van de Wetering M,
og fleiri. Lineage tracing reveals Lgr5+ stem
cell activity in mouse intestinal adenomas.
Science. 2012;337(6095):730-5.
19. Chen J, Li Y, Yu TS, McKay RM, Burns
DK, Kernie SG, og fleiri. A restricted
cell population propagates glioblastoma
growth after chemotherapy. Nature.
2012;488(7412):522-6.
20. Driessens G, Beck B, Caauwe A, Simons
BD, Blanpain C. Defining the mode of
tumour growth by clonal analysis. Nature.
2012;488(7412):527-30.
- lægra verð
Erum við í næsta nágrenni við þig? Hlökkum til að sjá þig!
Taktu frá tíma
til að hugsa
um heilsuna
Akureyri
Hafnarstræti
Akureyri
Hrísalundur
Hella
Hveragerði
Hvolsvöllur
Keflavík
Selfoss
Vestmannaeyjar
Þorlákshöfn
Höfuðborgarsvæðið
Landsbyggðin
Domus Medica
Eiðistorg
Fjarðarkaup
Glæsibær
Hamraborg
Helluhraun
Höfði
Melhagi
Mjódd
Mosfellsbæ
Salavegur
Skipholt
Smiðjuvegur
apotekarinn.is