Læknaneminn - 01.04.2016, Page 64

Fr
óð
le
ik
ur
64
táknröð gensins. Því má líta á hvern
einbasabreytileika sem nokkurs konar
„merki“ fyrir litningasvæðið sem hann
tilheyrir. Þegar marktæk tengsl finnast
fyrir ákveðinn einbasabreytileika er því
mikilvægt að fínkemba litningasvæðið
til þess að kanna hvort aðrir nálægir
erfðabreytileikar kunni að útskýra
sambandið.
Víðstæk erfðamengisleit hentar vel til
þess að leita að erfðabreytileikum sem
tengjast algengum sjúkdómum á borð
við kransæða sjúkdóm eða sykurs ýki,
en meingerð þessara sjúkdóma er fjöl-
þætt og erfðamynstrið flókið. Stórar
fjöl þjóðlegar rannsóknir sem taka til
tugþúsunda einstak linga hafa afhjúpað
fjölmarga einbasa breytileika sem auka
líkur á að þróa með sér þessa sjúk dóma.
Algengt er að einbasa breytileikarnir
séu staðsettir utan gena og tengist ekki
þekktum áhættuþáttum. Flestir þeirra
eru algengir og tengjast aðeins lítil lega
auknum líkum á að fá sjúkdóminn. Sem
dæmi hafa fundist ríflega 50 einbasa-
breytileikar sem tengjast aukinni áhættu
á krans æða sjúkdómi, en fyrir flesta
þeirra er áhættu aukningin sem þeim
fylgir lægri en tuttugu prósent4. Eitt
helsta gildi þessara rannsókna er
að þær hafa aukið skilning okkar á
flókinni meingerð algengra sjúkdóma.
Margar rannsóknir beinast nú
að því að leiða fram í dagsljósið
líffræðilega verkunarmáta þessara
einbasabreytileika, en það kann að
varpa nýju ljósi á meinmyndun þessara
sjúkdóma.
Erfðarannsóknir geta leitt til hagnýtrar
þekk ingar sem getur nýst í þróun nýrra
lyfja. Sem dæmi leiddu erfða rannsóknir
í upp hafi þessarar aldar til þróunar
nýs flokks blóðfitu lækkandi lyfja sem
hindra virkni ensímsins PCSK9 (e.
proprotein convertase subtilisin/kexin
type 9). Hlutverk ensímsins var í raun
óþekkt áður en rannsóknir sýndu að
stökkbreytingar í PCSK9 geninu hafa
áhrif á styrk kólesteróls í blóði5. Þar
með spratt PCSK9 fram sem aðlaðandi
lyfjamark. PCSK9 binst LDL-
viðtakanum á yfirborði lifrarfruma
og miðlar niðurbroti hans. Með því
að hindra virkni ensímsins má hamla
niðurbroti viðtakanna sem leiðir til
aukinnar upptöku LDL-kólesteróls
í lifr inni og lækkar þannig styrk þess í
blóði. PCSK9-hemlar komu á markað
á Íslandi í byrjun þessa árs, en miklar
vonir eru bundnar við þessi nýju
blóðfitulækkandi lyf.
Við upphaf aldarinnar væntu margir
þess að með víðtækri erfðamengisleit
gætum við fundið, í eitt skipti fyrir öll,
flesta þá erfðabreytileika sem eiga þátt
í meingerð algengra sjúkdóma. Við
vitum nú að erfða þáttur þeirra verður
ekki útskýrður nema að hluta með þeim
einbasabreytileikum sem fundist hafa
með víðtækri erfðamengisleit. Ljóst
þykir að þeir eru aðeins toppurinn á
ísjakanum og því þarf að kafa dýpra
til þess að skilja betur þátt erfða í
tilurð algengra sjúkdóma. Sú leit er
þegar í fullum gangi og miðar einkum
að því að rannsaka þátt sjald gæfra
stökkbreytinga og annarra erfðabrigða.
Raðgreining
Raðgreining felur í sér að skrá röð
þeirra sex milljarða niturbasa sem
mynda genin og aðra hluta erfðamengis
okkar. Með því að bera hana saman
við viðmiðunarerfðamengi mannsins
má kanna hvaða erfðabreytileika
einstaklingur ber, allt frá sjaldgæfum
stökkbreytingum upp í stórar
úrfellingar eða yfirfærslur milli litninga.
Í samanburði við arfgerðargreiningu
með örflögutækni sem fjallað var
um hér að ofan, veitir raðgreining
margfalt nákvæmari upplýsingar um
erfðaupplag einstaklings þar sem öll
basaröðin er skoðuð en ekki aðeins
valdir einbasabreytileikar.
Á allra síðustu árum hafa orðið gríðar-
legar framfarir í tækni til þess að
raðgreina erfðamengið. Næstu kyn-
slóðar raðgreining er safnheiti sem
gjarnan er notað yfir nýjustu aðferð-
irnar sem eiga það sameiginlegt að
vera mun afkastameiri og ódýrari en
hefðbundnar aðferðir sem byggja á
raðgreiningartækni Sangers. Það sem
hingað til hefur takmarkað notkun
raðgreiningar í rannsóknum er langur
tími sem hún tekur og mikill kostnaður,
en það er óðum að breytast með tilkomu
næstu kynslóðar raðgreiningartækni.
Nú má raðgreina heilt erfðamengi
á aðeins nokkrum dögum og
kostnaðurinn fer sífellt lækkandi. Þessi
nýja raðgreiningartækni mun því verða
sífellt fyrirferðarmeiri á næstu árum, í
erfðarannsóknum og sem greiningartæki
í heilbrigðisþjónustu.
Raðgreiningu má meðal annars nota
til þess að leita orsaka sjaldgæfra
sjúkdóma. Tökum sem dæmi einstak-
ling sem greinist með óvenjulega hjart-
sláttaróreglu ungur að aldri (mynd
2). Hann hefur sterka fjölskyldusögu
um hjartsláttaróreglu en afi hans og
frændi dóu báðir fyrir aldur fram.
Ein leið til þess að skera úr um hvort
sjúkdóminn megi rekja til ákveðinnar
stökkbreytingar væri að raðgreina
erfðamengi fjölskyldumeðlimanna og
leita að sjaldgæfum stökkbreytingum
sem aðeins þeir deila sem eru
með hjartsláttaróregluna. Ef slík
stökkbreyting finnst og líklegt þykir
að hún geti valdið sjúkdómnum, til
dæmis með því að valda alvarlegum
Skyndidauði 26 ára
Með gangráð
Látin 85 áraBráðkvaddur 45 ára
Karl Kona Með svipgerð Látin(n)
Mynd 2. Ættartré fjölskyldu með arfgenga hjartsláttartruflun. Einstaklingar með
hjartsláttartruflun eru auðkenndir með bláum lit. Erfðamynstrið bendir til ríkjandi erfða.
Rauða örin bendir á þann sem leitar til erfðaráðgjafa.