Læknablaðið : fylgirit - 01.12.2002, Page 104

■ ÁGRIP VEGGSPJALDA / XI. VÍSINDARÁÐSTEFNA HÍ
V 147 Slímhimnuviðloðandi kerfi byggt á katjónískri
fjölliðu og anjónísku sýklódextríni
Húkon Hrafn Sigurösson1.2, Elín KnudsenL Jóhanna F. Sigurjónsdóttir2,
Þorsteinn Loftssoni
1 Lyfjafræöideild HÍ, 2íslensk erfðagreining, -Mslcnskar lyfjarannsóknir
hhs@hi.is
Inngangur: Sýklódextrín eru hringlaga fásykrungar sem geta aukið
leysni ákveðinna fitusækinna lyfja í vatnslausnum með því að
mynda svokallaðar gest-gestgjafa fléttur við lyfið. Að auki virðast
sýklódextrín mynda fléttur við fjölliður og þá er um þrífléttu að
ræða. Pessar fléttur geta verið jákvætt hlaðnar, ójónaðar eða nei-
kvætt hlaðnar. Slímhimnur hafa yfirleitt einhverja hleðslu á yfir-
borði sínu og því er það verðugt rannsóknarverkefni að kanna jón-
ískar verkanir á milli fléttnanna og slímhimnunnar.
Markmiö: Að þróa slímhimnuviðloðandi kerfi sem byggir á katjón-
ískri fjölliðu og anjónísku sýklódextríni. Einnig að kanna losun lyfs
(tríklósan) úr þessu kerfi samanborið við svipuð kerfi án hlaðinna
sameinda.
Efniviður og aðferðir: Losun tríklósans úr fjórum mismunandi
samsetningum var könnuð. Tvær samsetningar voru seigar lausnir
og tvær samsetningar voru þunnfljótandi lausnir með sömu sam-
setningu nema án seigjuaukandi fjölliðu. Seigu lausnirnar voru próf-
aðar með paddle aðferð og þunnfljótandi lausnirnar voru prófaðar
með sérstakri flæðiselluaðferð.
Niðurstöður: Tríklósan myndar 1:1 fléttu við bæði HPþCD og
SBEpCD. Seigjustig SBEpCD og HPpCD lausnanna mældist 1,1
and 1,9 mPas. Seigjustig seigu lausnanna var eins og sýndi pseudo-
plastic eiginleika. Losunarhraði tríklósans úr seigu lausnunum var
helmingi meiri úr HPpCD lausnunum heldur en úr SBEpCD lausn-
unum. Flæðiselluaðferðin mældi bindingu samsetningarinnar við
slímhimnu úr munnholi svína. Tríklósan hélst betur við slímhimn-
una ef það var í SBEpCD/HDMBr lausn heldur en ef það var í
HPpCD/HDMBr lausn.
Alyktanir: Þessar niðurstöður benda til þess að jónískar samverk-
anir milli anjónískra HDMBr fjölliðu og katjónísks SBEpCD sýkló-
dextríns geti verið notaðar lil þess að þróa slímhimnuviðloðandi
lyfjalosunarkerfi.
V 148 Efnasmíði, bakteríu- og veiruvirkni, genaflutningur
og stöðugleiki á mjúkum fjórgildum ammóníumefnum
Þorsteinn Þorsteinsson12, Már Mássonl, Karl G. Kristinsson3, Martha A.
Hjálmarsdóttir’, Hilmar Hilmarsson4, Þórir Benediktssoni, Þorkell And-
résson2, Þorsteinn Loftsson1
1 Lyfjafræðidcild HÍ, 2íslensk erföagreining, 3sýklafræðideild Landspítala háskóla-
sjúkrahúss, 4Líffræðistofnun HÍ
thorstt@hi.is
Inngangur: Til þess að efni geti talist umhverfisvænt verður það að
geta brotnað niður í náttúrunni án þess að valda einhverjum skaða.
Fjórgild ammóníumefnasambönd hafa sýnt fram á góð bakteríu-
drepandi áhrif. Efnafræðileg uppbygging samanstendur af löngum
fituhala sem er tengdur við skautaðan fjórgildan ammóníumhóp
með efnafræðilega óstöðugu tengi. Mjúk bakteríudrepandi efna-
sambönd úr fituefnum, meðal annars úr fiskiolíu, voru búin til og
virkni þeirra og eiginleikar prófaðir.
Efniviður og aðferðir: Sería af um 30 mjúkum bakteríudrepandi
efnum var smíðuð og nokkur svipuð þekkt efni til viðbótar einnig
prófuð. Efnin voru greind með NMR, HPLC og frumefnagreiningu
til að ákvarða efnabyggingu og hreinleika. Þessi efni líkjast efna-
fræðilega (hermar) þekktum bakteríudrepandi efnum eins og cetýl-
pýridín-klóríði en geta brotnað niður mun auðveldar í umhverfinu.
Virkni þessara efna gegn fjórum bakteríutegundum og einni veiru-
tegund var rannsökuð. Götunaráhrif sumra efna á frumuhimnu til
að auka flutning gena með lipofectamine plusTM, DEAE-dextran
og beru DNA voru rannsökuð.
Niðurstöður: Mjúku efnin mældust með virkni (MIC) alll að 1 (xg/ml
gegn Staphylococcus aureus og sýndu góða virkni gegn Entero-
coccus faecalis og E. coli en minni virkni gegn Pseudomonas aeru-
ginosa. Virkni gegn Herpes Simplex veiru var mjög góð og efnin
sýndu mun minni eituráhrif gegn hýsilfrumunum. Genaflutningur
var verulega aukinn fyrir lipofectamine plus™.
Alyktanir: Mjúku bakteríudrepandi efnin náðu álíka góðri virkni
og hefðbundin „hörð“ bakteríudrepandi efni, en þessi efni brotna
mun auðveldar niður í náttúrunni í óvirk efnasambönd og teljast
umhverfisvæn. Einnig hafa þau sýnt fram á að þau geta aukið gena-
flutning verulega með hjálparefnum eins og lipofectamine plus™.
V 149 Eðlislyfjafræðilegir eiginleikar og stöðugleiki nýrra,
umhverfisvænna, mjúkra, bakteríudrepandi lyfja
Þorsteinn Þorsteinsson1-2, Már Másson1, Þorsteinn Loftsson1
iLyfjafræðideild HÍ, 2íslensk erfðagreining
thorstt@hi.is
Inngangur: Efnafræðileg uppbygging mjúkra lyfja sem við smíð-
uðum samanstendur af löngum fituhala sem er tengdur við skaut-
aðan hóp með efnafræðilega óstöðugu tengi. Þessi efni líkjast efna-
fræðilega (hermar) þekktum bakteríudrepandi efnum, eins og cetýl-
pýridínklóríði og benzalkóníumklóríði, en geta brotnað niður mun
auðveldar í umhverfinu. Mjúk lyf eru skilgreind sem líffræðilega virk
efnasambönd (lyf) sem brotna niður með fyrirsjáanlegum hraða og
hætti í líkamanum (in vivo) í óeitruð efni eftir að þau hafa haft til-
ætluð áhrif.
Efniviður og aðfcrðir: Eðlislyfjafræðilegir eiginleikar og stöðugleiki
mjúkra bakteríudrepandi efna voru rannsakaðir. Þeir eðlislyfjafræði-
legu eiginleikar sem voru rannsakaðir voru meðal annars yfirborðs-
virkni og fitusækni. I stöðugleikarannsóknum voru nokkur efni
brotin niður við mismunandi pH, buffera, hitastig, skautun, ísótópa
og þær niðurstöður notaðar til að áætla hvernig niðurbrotið á sér
stað. Kannað var hugsanlegt samband milli virkni og eðlislyfjafræði-
legra eiginleika.
Niðurstöður: Stöðugleiki efnanna var misjafn og fór það eftir
nálægð tengis við skautaða hópinn. Þessi tengi voru rofin með
bimolecular reaclion í vatnslausnum. Niðurstöðurnar bornar saman
við virkni gegn bakteríum og kom þá í ljós að helmingunartími (t1/2)
efnanna þarf að vera >1,5 klukkuslund við 60,0°C og pH 6 til að
hafa nægilega bakteríuvirkni.
Alyktanir: Mjúku bakteríudrepandi efnin náðu álíka góðri virkni
og hefðbundin „hörð“ bakteríudrepandi efni, en þessi efni geta
brotnað mun auðveldar niður í náttúrunni í óvirk efnasambönd og
geta því talist umhverfisvæn. Efnin mega ekki brotna of hratt niður
104 LÆKNABLAÐIÐ / FYLGIRIT 47 2 0 02/88