Læknablaðið : fylgirit - 15.12.1996, Page 80

80
LÆKNABLAÐIÐ 1996; 82/FYLGIRIT 34
V-37. Áhrif cýklódextrína á stöðugleika
og leysanleika krabbameinslyfja
Hafrún Friðriksdóttir, Þorsteinn Loftsson, Jó-
hanna Baldvinsdóttir
Frá lyfjafrœði lyfsala HÍ
Leysanleiki og stöðugleiki lyfja er mikilvægur
þáttur í frásogi lyfja og dreifingu. Ýmsar eðlis-
lyfjafræðilegar aðferðir eins og breytingar á sýru-
stigi (pH), notkun yfirborðsvirkra efna og fléttu-
myndun (komplexmyndun) hafa verið notaðar til
þess að auka leysanleika fituleysanlegra lyfja og
til að auka líftíma óstöðugra lyfja. Innan lyfja-
fræðinnar er alltaf verið að leita að nýjum og betri
aðferðum við að auka leysanleika og stöðugleika
lyfja.
Cýklódextrín (CD) eru hringlaga fásykrungar
sem myndaðir eru úr glúkósaeiningum sem
tengdar eru saman með með a-(l,4) tengjum.
Þrjú náttúruleg cýklódextrín hafa verið einangr-
uð, þau samanstanda af 6(a-),7(þ-) eða 8(y-cýk-
lódextrín) glúkósaeiningum. Einnig er fjöldi hálf-
samtengdra afbrigða á markaðnum.
Markmiðið með eftirfarandi rannsókn var að
athuga áhrif cýklódextrína á leysanleika og stöð-
ugleika krabbameinslyfja í vatni. Krabbameins-
lyfin lómustín og tauramustín, sem meðal annars
eru notuð við meðhöndlun á heila- og lungnaæxl-
um, og estramustín, sem notað er við krabba-
meini í blöðruhálskirtli, voru prófuð í þessari
rannsókn. Stöðugleiki lyfjanna í stuðpúðalausn-
um á breiðu pH bili var athugaður og áhrif sex
cýklódextrínafbrigða á stöðugleikann.
Helstu niðurstöður urðu þær að öll cýklódext-
rínafbrigðin juku stöðugleika þessara þriggja
krabbameinslyfja í vatni. Þau cýklódextrínaf-
brigði sem lengdu líftíma lómustíns mest voru
hýdroxýprópýl-þ-cýklódextrín og hýdroxýethýl-
P-cýklódextrín, þau afbrigði sem juku stöðug-
leika tauramustíns mest voru hýdroxýprópýl-þ-
cýklódextrín og hýdroxýprópýl-a-cýklódextrín.
Þau cýklódextrínafbrigði sem höfðu mest áhrif á
líftíma estramustíns voru dimethýl-þ-cýklódext-
rín og blanda af maltosýl og diinaltosýl-þ-cýkló-
dextríni.
Veggspjaldið sýnir dæmi um áhrif cýklódext-
rína á leysanleika og stöðugleika fleiri krabba-
meinslyfja eins og karbóplatíns, klórambucíls,
doxórubicíns og melphalans.
V-38. Áhrif vatnsleysanlegra fjölliða og
fituleysanlegra lyfja á leysni (3-cýkIó-
dextríns
Hafrún Friðriksdóttir, Þorsteinn Loftsson, Már
Másson
Frá lyfjafrœði lyfsala HÍ
Inngangur: Vatnsleysanlegar sellulósaafleiður
og aðrár algengar fjölliður, eins og til dæmis polý-
vínýlpýrrolídón (PVP), mynda fléttur (complex)
við cýklódextrín og slíkar fléttur hafa aðra eðlis-
efnafræðilega eiginleika en einstakar cýklódext-
rín sameindir. (Hladon T, Cwiertina B. Phar-
mazie 1994;49:497-500 og Loftsson Þ, et al. Int J
Pharm 1994;119:169-77.) Tilgangur rannsókn-
anna, sem hér er greint frá, var að kanna áhrif
vatnsleysanlegra fjölliða og ýmissa fituleysan-
legra lyfja á leysni (3-cýklódextríns (þCD) í vatni.
Aðferðir: Eftirtalin lyf voru notuð: karbama-
zepín, súlfamethoxazól og metazólamíð. Gerðar
voru þrennskonar dreifur í vatni: með yfirmagni
lyfs, með yfirmagni þCD eða með yfirmagni lyfs
og þCD. Samskonar dreifur voru gerðar þar sem
vatnsleysanleg fjölliða var leyst í vatninu. Bland-
an var síðan hituð í hettuglösum í gufusæfi (120°C
í 20 mínútur). Eftir að hafa staðið nokkra daga við
herbergishita voru lausnirnar síaðar og þéttni lyfs
og þCD ákvörðuð með HPLC. Flæði lyfjanna, úr
pCD/fjölliðu lausnum gegnum sellófanhimnur
var mælt. Sýndarstöðugleikastuðull (Kc) fyrir
natríum salicýlat-þCD fléttu var reiknaður út frá
fasa-leysni grafi.
Niðurstöður: Leysni þCD í vatni var 1,9% (w/
v) en jókst í 2,1% þegar 0,25-1,0% (w/v) polývín-
ýlpýrrolídón var í lausninni. Áhrif vatnsleysan-
legra fjölliða á leysni þCD voru meiri þegar fitu-
leysanleg lyf voru til staðar í lausninni, með allt að
90% aukningu í leysanleika. Leysni lyfjanna jókst
líka fyrir áhrif fjölliðanna. Hámarksáhrif á leysni
karbamazepíns og (3CD fengust í lausnum sem
voru 0,075-0,1% (w/v). Flæði lyfjanna gegnum
cellófanhimnur var í öllum tilvikum minna eftir
að lausnirnar höfðu verið hitaðar. Aukningin á
leysni þCD í natríum salicýlat lausnum varð
vegna aukningar á sýndarstöðugleikastuðli fyrir
salicýlat-þCD fléttuna. í vatnslausn mældist sýnd-
arstöðugleikastuðull 16,3 M'1 en 24,0 M'1 í lausn-
um með 0,25% karboxýmetýlsellulósa, 29,9 M'1
með polývínýlpýrrolídóni og 28,3 M'1 með hýdr-
oxýprópýl metýlsellulósa.
V-39. Fléttur lyfja með jónískum og
ójónískum cýklódextrínafleiðum
Már Másson*, Þorsteinn Loftsson*, Hafrún Frið-
riksdóttir*, DorteS. Petersen*, Sigríður Jónsdótt-
j f4' ^
Frá *lyfjafrœði lyfsala HÍ, **Raunvísindastofnun
HÍ
Inngangur: Cýklódextrín (CD) hafa verið tölu-
vert rannsökuð sem hjálparefni til að auka leysan-
leika og stöðugleika lyfja í vatnslausn. þCD eru