Læknablaðið : fylgirit - 01.12.1998, Qupperneq 72

72
LÆKNABLAÐIÐ 1998; 84/FYLGIRIT 37
E-97. Milliverkun milli tveggja gena í
efnaskiptaferli hómócysteins
Guðrún Scli. Thorsteinsson1-2', Vanessa Dekou",
George Miller3>, Steve Humphries", Vilmundur
Guðnason,X4>
Frá "Division of Cardiovascular Genetics, Uni-
versity College London, "Hjartavernd, "St.
Bartholomeus Hospital London, "lœknadeild HI
Hómócystein er amínósýra sem myndast í
líkamanum við niðurbrot á amínósýrunni meþ-
íónín. Hómócystein hefur ekki lífeðlisfræðilegt
hlutverk í líkamanum, heldur er stödd á kross-
götum efnaskipta. Henni getur ýmist verið
breytt í meþíónín með hjálp MTHFR ensímsins
eða verið brotin niður í smærri brennisteins-
sambönd fyrir tilstuðlan CBS ensímsins. Verði
brestir í öðru hvoru ferlinu, hækkar hómócys-
tein í blóði. Vægt hækkað hómócystein í
plasma er sjálfstæður áhættuþáttur hjarta- og
æðasjúkdóma. Stökkbreyting í MTHFR geninu
er þekkt (MTHFRC677T), veldur hún amínó-
sýrubreytingu (Alanine yfir í Valine) með mest
áhrif til hækkunar á hómócysteini á arfhreinu
formi (MTHFRC677TT) (p<0,0001). Einnig er
þekkt 68 bp insertion í CBS genið (CBSins68)
sem hefur verið orðuð við áhættu á að fá krans-
æðasjúkdóm þó ekki sé hún talin starfræn held-
ur líklegri til að vera í tengslaójafnvægi við
óþekkta stökkbreytingu. Tilgáta rannsóknar-
innar var sú að samspil hinna ýmsu ensíma í
efnaskiptaferli hómócysteins hefði áhrif á styrk
þess í blóði og að breytileiki í CBS hefði áhrif
á styrkinn sem væri ákvarðaður af C677T
breytileikanum í MTHFR.
Gerð var erfðamerking á ins68 og C677T
með PCR mögnun og rafdrætti á geli í 2.743
heilbrigðum breskum karlmönnum á aldrinum
50-61 ára.
Tíðni CBSins68 var 0,086 og tíðni
MTHFR677T var 0,29 í hópnum og var seta-
tíðnin í Hardy-Weinberg jafnvægi. MTHFR677T
og CBSins68 voru athugaðar saman og tengsl
við hómócysteinstyrk í plasma könnuð. Þeir
sem höfðu CBSins68 og MTHFR677TT voru
með marktækt lægri styrk á plasma hómócys-
teini, heldur en einstaklingar arfhreinir um
MTHFR677T setið sem ekki höfðu CBSins68
(p=0,025).
Þessar niðurstöður benda til milliverkunar
milli genanna eða afurða þeirra. CBSins68 er
sennilega ekki virk sjálf en virðist vera í
tengslaójafnvægi við annan stað sem ekki er
þekktur, sem hugsanlega hefur hamlandi verk-
un á áhrif MTHFR 677TT arfgerðarinnar á
plasma hómócysteinstyrk. Þetta er dæmi um
gena-gena milliverkun og gefur tilefni til ítar-
legri rannsókna á einstaklingum sem eru arf-
hreinir um 677TT og hafa eitt eða tvö set af
68bp insertion í CBS.
E-98. Áhrif erfðabreytileika í genum tengd
efnaskiptaferli hómócysteins á áhættu
kransæðasjúkdóma
Guðný Eiríksdóttir", Manjeet K. Bolla", Van-
essa Dekou", Vilmundur Guðnason'-2 "
Frá "Hjartavernd, 21Division for Cardiovascu-
lar Genetics, University College London,
31lœknadeild HÍ
Inngangur: Margar faraldsfræðilegar rann-
sóknir hafa sýnt fram á að hækkað hómócys-
tein (Hcy) í plasma er sjálfstæður áhættuþáttur
fyrir hjarta- og æðasjúkdóma. Breytileiki
(polymorphism) í genum ensímanna cystathi-
onine 6-synthase (CBS), N-\ N^-methylene-
tetrahydrofalate reductase, (MTHFR) og meth-
ionine synthase (MS), sem taka þátt í efna-
skiptaferli Hcy, getur haft áhrif á hækkun þess
í plasma. I þessari rannsókn voru þrír hópar: a.
sjúklingar með kransæðastíflu; b. karlar eldri
en 70 ára og c. almennt þýði. Þeir voru kann-
aðir með tilliti til algengra breytileika í CBS,
MTHFR og MS genum til að meta hugsanlegan
þátt þeirra í aukinni áhættu á að fá kransæða-
sjúkdóma.
Efniviður og aðferðir: DNA var einangrað
úr blóði 280 karla eldri en 70 ára, 450 karla og
122 kvenna sem höfðu fengið kransæðasjúkdóm
og 54 karla sem höfðu fengið kransæðastíflu
yngri en 45 ára. Hópurinn til viðmiðunar, 327
karlar og konur, hafði enga sögu um hjartasjúk-
dóma. DNA var magnað með PCR aðferðinni og
breytileikar í genunum ákvarðaðir með skerði-
ensímum. MADGE hraðvirka aðferðin var not-
uð fyrir arfgerðargreiningu fjögurra algengra
breytileika: 68 bp innskot í exon 8 CBS gensins,
C677T og A1298C í MTHFR og A2756G í MS
geninu. Tíðni erfðamarkanna var fundin og voru
þeir allir í Hardy-Weinberg jafnvægi. Kí-kvað-
ratspróf var notað til að kanna hvort marktækur
munur væri á milli tíðni í viðmiðunarhópnum og
tíðni í sjúklingahópunum.
Niðurstöður: Tíðni sjaldgæfa erfðabreyti-
leikans í CBS geninu reyndist 0,10 í viðmiðun-
arhópnum. Tíðnin í sjúklingahópunum reyndist
vera 0,05-0,10. Það var ekki marktækur munur
á milli viðmiðunarhópsins og sjúklingahóp-