Læknablaðið : fylgirit - 01.12.1998, Side 100

100
LÆKNABLAÐIÐ 1998; 84/FYLGIRIT 37
mundsdóttir21, Hákon Sigurðsson", Már Más-
son", Einar Stefánsson2', Þorsteinn Loftsson"
Frá "lyfjafrœði lyfsala Hl, 2)augndeild Land-
spítalans
Inngangur: Benzódíazepín eru samtengd lyf
sem hafa slævandi verkun á miðtaugakerfið,
gjarnan flokkuð sem róandi og svefnlyf annars
vegar og kvíðastillandi lyf hins vegar. Nokkuð
hefur verið reynt að nota sýklódextrín í lyfja-
form með benzódíazepínum, en með misjöfn-
um árangri þar sem mörg þeirra fléttast fremur
illa við sýklódextrín. Fléttun er hægt að auka
annað hvort með því að auka grunnleysni lyfs-
ins (S„) eða að stækka stöðugleikastuðul flétt-
unnar (Kc). Markmið þessarar vinnu var að
auka fléttunina með aukningu í grunnleysni
lyfsins. Þessu var náð með afturkræfri hring-
opnun díazepínhringsins (það er myndun for-
lyfs).
Efniviður og aðferðir: Fjórar benzódíazep-
ínafleiður (alparasólam, díazepam, mídasólam
og tríasólam) og nokkrar sýklódextrínafleiður
voru valdar til þessarar rannsóknar. Leysni
lyfjanna var ákvörðuð með HPLC í lausnum
með og án sýklódextrína við mismunandi sýru-
stig. Útbúnar voru samsetningar af lyfjunum og
sýklódextrínum við mismunandi sýrustig og
frásog lyfjanna gegnum húð hárlausra músa
prófað in vitro.
Niðurstöður: Hringopnun díazepínhringsins
er sýrustigsháð og eykst við lækkað sýrustig
(undir pH 4,5). Þar sem hringopið form hefur
mun meiri leysanleika heldur en hringlokað
form er leysni lyfsins í vatnslausn mun meiri
við lágt sýrustig. Sýklódextrín flétta bæði form-
in, en hringopið form þó betur en hringlokað. I
sumum tilfellum virðast sýklódextrín styðja
opna formið. Með því að formúlera benzódía-
zepín í vatnslausn með sýklódextrínum við til-
tölulega lágt sýrustig (undir pH 4,5), næst fram
veruleg leysniaukning. Við gjöf lyfjalausnar á
húð eða slímhúð verður sýrustigshækkun og
hringlokun sem afleiðing af því. Við það verð-
ur lausnin við yfirborð húðarinnar yfirmettuð
og lyfið frásogast mun hraðar inn í fitusækin
lög húðarinnar.
Alyktanir: Með fléttun benzódíazepína við
sýklódextrín í lausnum við tiltölulega lágt pH
má auka leysni þeirra verulega, svo og frásog
gegnum himnur.
V-31. Áhrif sýklódextrína á stöðugleika
iaxakalsitóníns í vatnslausnum
Jóhanna F. Sigurjónsdóttir, Már Másson,
Þorsteinn Loftsson
Frá lyfjafrœði lyfsala HÍ
Inngangur: Kalsitónín er 3500 daltóna pep-
tíðhormón. Það er notað til meðhöndlunar bein-
þynningar, Pagets sjúkdóms og hækkaðs kals-
íums í blóði. Laxakalsitónín (sCT) er mun virk-
ara heldur en önnur kalsitónín (meðal annars úr
mönnum) og er því fremur notað í lyf. A und-
anförnum árum hefur verið sýnt fram á stöðug-
leika- og frásogsaukandi áhrif sýklódextrína í
peptíð- og prótínlyfjaformum. Þessi áhrif
sýklódextrína hafa ekki verið vel skilgreind en
leitt hefur verið líkum að því að sýklódextrín
geti aukið stöðugleika peptíðsameindarinnar
eða hindrað samloðun og ensímniðurbrot. Til-
gangur rannsóknarinnar var að kanna áhrif ým-
issa sýklódextrínafleiða á stöðugleika laxa-
kalsitóníns í vatnslausnum.
Efniviður og aðferðir: Könnuð voru áhrif
pCD og þCD-afleiða á efna- og eðlisfræðileg-
an stöðugleika sCT í vatnslausnum við mismun-
andi sýrustig og 55°C. Ahrif nokkurra sýkló-
dextrínafleiða á ensímniðurbrot sCT in vitro
voru einnig könnuð.
Niðurstöður: Sýklódextrín hafa almennt
ekki mikil áhrif á efnafræðilegan stöðugleika
sCT í vatnslausn, sé sýklódextrínstyrknum
haldið um og undir 5% (w/v). Áhrif á eðlis-
fræðilegan stöðugleika virðast þó vera meiri.
Hlaðnar sýklódextrínafleiður hvetja samloðun
og úrfellingar meðan metýl-þCD og hýdroxý-
própýl-þCD virðast ekki aðeins draga úr sam-
loðun heldur halda einnig úrfellinum í lausn.
Niðurbrot sCT fyrir tilstilli ensíma var í sum-
um tilfellum minnkað með notkun sýklódextr-
ína.
Ályktanir: Sýklódextrín hafa almennt lítil
áhrif á stöðugleika sCT í vatnslausn, en áhrifin
virðast þó fyrst og fremst tengjast eðli hliðar-
keðja á sýklódextrínafleiðunni. Því verður val
á sýklódextríni í lyfjaform með prótínum og
peptíðum að byggjast á tilraunum.
V-32. Þættir sem auka fléttumyndun
lyfja við sýklódextrín
Jóhanna F. Sigurjónsdóttir, Már Másson,
Þorsteinn Loftsson
Frá lyfjafrœði lyfsala HÍ
Inngangur: Af ýmsum ástæðum er æskilegt
að nota eins lítið af sýklódextrínum og mögu-
legt er í lyfjaform. Til dæmis auka sýklódextrín
umfang lyfjaforma (formulation bulk) oft veru-