Læknablaðið : fylgirit - 01.12.2000, Síða 55

ÁGRIP ERINDA / X. VÍSINDARÁÐSTEFNA LÆKNADEILDAR HÍ I
líklegum (candidate) astma- og ofnæmisgenum á íslandi og skoðuð-
um tengl þeirra við sérstök erfðamörk.
Efniviður og aðferðir: Við raðgreindum samtals 11 kílóbasa af
erfðaefni sem staðsett voru á stýrisvæðum (promoter) eða á tjáðum
svæðum (exon) í þessum genum hjá 94 óskyldum sjúklingum með
astma og ofnæmi og 94 heilbrigðum einstaklingum (það er 376 all-
elur) eða samtals 4,1 megabasa af erfðaefni sem einangrað var úr
hvítum blóðkornum (PBMCs). Tengslagreining var gerð með því
að bera saman erfðamörk sem staðsett voru nálægt genunum með
erfðamengisskymun (GWS) hjá 269 astmasjúklingum sem til-
heyrðu ofangreindum 94 astmafjölskyldum, auk ættingja.
Niðurstöður: Við fundum 42 SNPs í þessum 24 genum. Meðaltíðni
SNPs var 19,9% í astma og 20.4% hjá heilbrigðum. Tuttugu (48%)
SNPs voru staðsett á táknraðasvæðum og þar af leiddu 18 (90%)
þeirra til breytinga á prótínafurðum genanna. Enginn munur fannst
á tíðni SNPs í þessum 24 genum né heldur á dreifingu þeirra milli
astmasjúklinga og heilbrigðra. Ennfremur fundust engin tengsl við
erfðamörk sem staðsett voru í nálægð við þessi 24 gen.
Alyktanir: Við ályktum að það sé ólíklegt að erfðabreytileiki í þess-
um 24 líklegu astma- og ofnæmisgenum liggi til grundvallar svip-
gerð ofnæmis og astma eða auki líkur á þessum sjúkdómum.
E 94 Stökkbreytingar á IL-13 erfðavísinum hjá íslendingum
með astma og ofnæmi
Unnur Steina Björnsdóttir , Emma McCullagh2, Gabriella Ann Bloom2,
lllugi Birkisson2, ÞórÁrnason2, Dana Shkolny2, Elva Aöalsteinsdóttir2, Krist-
leifur Kristjánsson2, Jeffrey Gulcher2, Þórarinn Gíslason', Davíð Gíslason',
Kári Stefánsson2, Hákon Hákonarson2
'Landspítali Vífilsstöðum, 2íslensk Erfðagreining
Netfang: usb@rsp.is
Inngangur: Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á tengsl milli einbasa-
breytileika (SNPs) í ákveðnum genum sem stjórna framleiðslu á
IgE og aukinnar tíðni ofnæmis og astma. Má þar nefna 5q31-33 litn-
ingasvæðið þar sem fjöldi gena í flokki IgE-ákvarðandi TH2-bólgu-
miðla er staðsettur. Lýst hefur verið einbasabreytileika í stýrisvæði
IL-13 sem talinn er algengari hjá ofnæmis- og astmasjúklingum og
geti haft áhrif á stjórnun á framleiðslu IgE, ofnæmishneigð, berkju-
auðreitni og því hversu alvarlegur astmi er.
Aðferðir: Til að kanna hlutverk IL13 í ofnæmistengdum astma á Is-
landi var DNA raðgreint frá 94 óskyldum sjúklingum með ofnæm-
isastma og 94 heilbrigðum einstaklingum. Jafnframt var gerð
tengslagreining við erfðamörk í nálægð við IL13 genið hjá þessum
94 sjúklingum ásamt 175 viðbótarsjúklingum sem tengdust fyrr-
greindum sjúklingahóp í 94 fjölskyldum (2-12 sjúklingar/fjöl-
skyldu), auk 230 heilbrigðra ættingja. Sex mismundandi einbasa-
breytileikar voru skoðaðir hjá báðum hópunum.
Niðurstöður: Niðurstöðurnar eru sýndar í töflu sem tíðni (%) fýrir
áhættu-basabreytingu fyrir þessar sex einbasabreytingar í IL-13
erðavísinum:
Mut*» 1512A>C 1112C>T +2749C>T +2580C>A +2525G>A 1923C+>T
CO C:14,7% T :14,8% C:17,9% T:15,8% C:16,7% G:17,4%
AA C:ll,8% T :7,1% C:15,6% T:14,9% C:14,5% G:16,5%
**=einbasastökkbreyting
Engin tengsl fundust við erfðamörk sem staðsett voru í nálægð við
IL-13 erfðavísinn á litningi 5q31 hjá þessum 269 sjúklingum með of-
næmisastma og fjölskyldum þeirra.
Ályktanir: Rannsóknin sýnir að 1. Tíðni á IL-13 áhættu-basabreyt-
ingum eru sjaldgæfar á íslandi. 2. Enginn munur fannst á tíðni
þeirra sex einbasabreytinga sem skoðaðar voru milli astmasjúklinga
og viðmiðunarhóps. Við teljum ólíklegt að einbasabreytileiki í IL-
13 erfðavísinum hafi áhrif á myndun ofnæmisastma hjá íslending-
um.
E 95 Rannsókn á barksteranæmum, cýtokínframkölluðum
breytingum í tjáningu gena í sléttum vöðvafrumum sem tengjast
breytingum í svörun öndunarvöðvans við örvun á G-prótíntengd-
um viðtökum
Hákon Hákonarson'2, Eva Halapi', Jeffrey Gulcher', Kári Stefánsson'
'Islensk erfðagreining, 2lungnadeild Barnaháskólaspítala Fíladelfíu, Pennsylvania,
USA
Netfang: hakonh@decode.is
Inngangur: Cýtokín gegna mikilvægu hlutverki í sjúkdómsferli
astma. Við sýndum nýlega fram á að öndunarvöðvavefur (ASM)
sem er útsettur fyrir astmasermi (með hækkuðu IgE) eða rhínó-
veirusýkingu sýnir astmakenndar breytingar í samdráttarsvörun
sem eru af völdum cýtokínanna, IL-lfi og TNFa. Til að skilgreina
gen og boðleiðir gena sem liggja til grundvallar ofangreindum
breytingum í svörun ASM sem örvaður er með cýtokínum, skoðuð-
um við: 1. Áhrif IL-lfi og TNFa á tjáningu gena í ASM frumum
með Affymetrix (6800 gen), 2. áhrif barksteragjafar (GC) á tjáningu
gena sem breytast við meðferð ofangreindra cýtokína og 3. hvort
áhrif barksteragjafar á tjáningu ofangreindra gena tengist stjórnun
barksteragjafar á cýtokínframkölluðum breytingum í samdrætti
ASM.
Efniviður og aðferðir: 1. + 2. voru rannsökuð með cDNA-tengdri
Affymetrix genatjáningu á 6800 gena kubbum. Samdráttur ASM
var mældur í tölvutengdu líffærabaði.
Niðurstöður: 1. Fjögurra klukkustunda meðferð með IL-IB og
TNFa framkallaði breytingar í tjáningu hundruða gena (3-250 x
aukning/minnkun), þar af >70 gena sem taka þátt í boðleiðum inn-
an frumna og skrá fyrir cýtokínum/kemokínum, genastjómunar-,
viðloðunar-, vaxtar- og frumustjórnunarþáttum. 2. Meðferð með
barksteragjöfum leiddi til skammtaháðrar hömlunar á IL-16- og
TNFa-framkölluðum breytingum í tjáningu gena (0-100%). 3. Þess-
ar genabreytingar fóru saman með GC-tengdri bælingu á G-
protín/viðtaka-miðluðum breytingum á svörun ASM.
Ályktanir: Niðurstöðurnar færa nýjar sannanir fyrir að barksterar
hamla IL-16- og TNFa-útleystum breytingum í genatjáningu í
ASM sem tengjast breytingum á G-prótín/viðtaka-miðlaðri svörun
ASM. Við álítuin að þau gen sem sýna barksteranæmar, cýtokín-
framkallaðar breytingar í tjáningu í ASM, sem tengjast boðleiðum
fruman, skilgreini gen sem eru áhugaverð til frekari rannsókna og
þróunar nýrra lyfja.
E 96 Stjórneining (R domain) klóríðjónagangna cystic fibrosis
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)
getur bæði stöðvað og örvað klóríðstraum
Ólafur Baldursson, Lynda S. Ostedgaard, Tatiana Rokhlina, Joseph F.
Cotten, Michael J. Welsh
Howard Hughes Medical Institute, lyflækningadeild og lífeðlisfræðideild Háskóla-
sjúkrahússins í Iowa City, Iowa, BNA
Netfang: HuIdoli@aol.com
Inngangur: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR) er 1480 amínósýra prótín sem myndar klóríðjónagöng í
Læknablaðið / FYLGIRIT 40 2 0 00/86 55