Læknablaðið : fylgirit - 01.12.2000, Qupperneq 87

ÁGRIP VEGGSPJALDA / X.
kvæma klíníska forprófun á nefúðanum.
Efniviður og aðferðir: Könnuð voru áhrif 2-hýdroxýprópýl-bCDs
(HP(3CD) og súlfóbútýleter-pCDs (SBEpCD), með og án 0,1%
hýdroxýprópýlmetýlsellulósu, á sýrustigs-leysniferil mídazólams.
Nefúði var útbúinn sem innihélt 17 mg/ml mídazólam við pH 4,2,
14% (w/v) SBEPCD, 0,1% (w/v) HPMC, rotvarnarefni og stuð-
púða. Stöðugleiki nefúðans var kannaður við 121°C og stofuhita.
Framkvæmt var klínískt próf á nefúðanum (opin lyfjarannsókn, stig
II), hjá 12 hraustum sjálfboðaliðum þar sem mat var lagt á stað-
bundna ertingu og lyfhrif, frásog og aðgengi nefúðans samanborið
við gjöf Dormicum® í æð.
Niðurstöður: Formaður var nefúði sem innihélt 17 mg/ml míd-
azólam í SBEPCD-HPMC samsetningu þar sem sýrustig var stillt á
pH 4,2 með H^PCM/NaOH. Geymsluþol nefúðans (>95%) í myrkri
við 24°C reyndist vera að minnsta kosti tvö ár. Aðgengi nefúðans
reiknaðist 64±19% og hámarksblóðþéttni mældist 10-15 mínútum
eftir gjöf í nef. Róunaráhrif voru sýnileg í -40 mínútur. Blóðþéttni
Dormicum® þremur til fjórum mínútum eftir gjöf í æð var svipuð
hámarksblóðþéttni nefúðans og róunaráhrif voru sýnileg í -35 mín-
útur. Sömu einstaklingar sýndu merki róunar, óháð lyfjaforminu.
Væg erting (beiskt bragð, óþægindi í hálsi) kom fram í kjölfar úðun-
ar.
Ályktanir: Á grundvelli cýklódextrínfléttunar var mögulegt að
forma stöðugt nefúðalyf mídazólams við æskilegt sýrustig. Nefúð-
inn dreifist vel um nefholið, frásogast vel um nefslímhúð og fram-
kallar viðunandi róunaráhrif án teljandi aukaverkana.
V 92 Notkun flúorkjarnaspunarófsmælinga til að mæla fléttun
lyfja við cýklódextrín
Jóhanna F. Sigurjónsdóttir , Sigríður Jónsdóttir2, Már Másson’, Þor-
steinn Loftssonl
'Lyfjafræöideild HÍ, 2Raunvísindastofnun HÍ
Netfang: johannas@hi.is
Inngangur: Prótonukjarnaspunarófsmælingar (‘H NMR) eru mikið
notuð aðferð til að mæla fléttustuðla (Kq) cýklódextrína (CDa) við
lyf. Fléttun veldur breytingum í hliðrun (ö) sumra prótóna CDsins
og þeirra prótóna lyfsins sem skermast inni í gati CDsins. Kq má
reikna út frá hliðrunarbreytingum (Aö). Ókostir þessarrar aðferðar
eru að toppar CDa og lyfja vilja lenda saman og mikil breikkun
verður á toppum við aukinn CD styrk. Markmið þessarra tilrauna
var að kanna möguleika á notkun flúor (19F) NMR til að mæla flétt-
un flúorinnihaldandi lyfja við CD. Þetta er næm aðferð (abundance
19F = 100%) og truflanir frá ‘H-toppum sjást ekki. Hliðrun l9F er á
stærra bili heldur en ‘H og breytingar á hliðrunum einnig mun
stærri.
Efniviður og aðferðir: Mæld voru 19F NMR róf þriggja lyfja (dexa-
metasóns, flúoxetíns og díflúnisals) í lausnum af mismunandi styrk
2-hýdroxýprópýl-þCDs (HPPCD). K^ gildi voru reiknuð út frá Aö
með ólínulegri bestun.
Niðurstöður: Dexametasón er mjög torleyst í vatni (0,01%). Því er
mæling rófanna tímafrek og toppar rísa lítt upp úr grunnlínu. Breyt-
ingar í hliðrun mælast þó, svo mögulegt er að reikna Kq Flúoxetín
er rasemísk blanda og við litla íbót HPþCD verður aðskilnaður
toppa fyrir hvora handhverfu í 19F-rófinu. Að er þó lítil og óregluleg,
sem bendir til þess að flúorhópurinn taki ekki þátt í fléttumyndun-
inni. Tveir toppar í 19F NMR rófum díflúnisals hafa stórt Að (Aðmax
VÍSINDARÁÐSTEFNA LÆKNADEILDAR HÍ I
1,6 og 2,2). Stærra gildi K^ reiknast fyrir þann hópinn sem dýpra
gengur inn í gat CDsins.
Ályktanir: Með 19F NMR mælingum er hægt að meta Kq fyrir CD
og lyf sem innihalda flúor. Skilyrði er þó að flúorhópurinn gangi inn
í gat CDsins við myndun fléttunnar. Lyfið sem um ræðir, þarf
minnst að hafa vatnsleysni -0,1% svo mögulegt sé að mæla rófin
innan nokkurra mínútna.
V 93 Fiskroð sem himnulíkan til að mæla frásog lyfja
Sigurður Daði Sigfússon, Margrét Jóna Höskuldsdóttir, Már Másson,
Hákon Hrafn Sigurðsson, Þorsteinn Loftsson
Lyfjafræðideild HÍ
Netfang: sds@hi.is
Inngangur: Við in vitro prófanir á frásogi lyfja hafa ýmsar gervi-
himnur eða húðir af tilraunadýrum verið notaðar sem himnulíkön
fyrir mannshúð. Flest þessi himnulíkön hafa þá annmarka, að þeir
þættir sem ráða frásogi eru oft frábrugðnir því sem þekkt er fyrir
mannshúð og flæðið í gegnum þessar himnur getur oft verið breyti-
legt. Markmið verkefnisins var að kanna notagildi fiskroðs sem
himnulíkans til að rannsaka frásog lyfja.
Efniviður og aðfcrðir: Franz flæðisellur voru notaðar til að mæla
flæði lyfja í gegnum himnur. Fiskroð mismunandi fisktegunda voru
borin saman með því að mæla flæði hýdrókortisóns úr þrenns kon-
ar lyfjaformum. Steinbítsroð var valið til frekari prófana á flæði
mismunandi lyfja og áhrifa frásogshvetjandi efna á flæðið.
Geymsluþol roðsins var einnig kannað. Niðurstöður in vitro próf-
ana á fiskroðunum voru bornar saman við samskonar prófanir á
sellófanhimnum og slönguham, sem eru himnur sem hafa verið not-
aðar sem himnulíkön fyrir húð.
Niðurstöður: Flæðiferlarnir fyrir fiskroðið voru mjög línulegir
(R2>0,98) og breytileiki á milli tilrauna var lítill (<20%) ef roð af
sama fiski var notað. Flæði hýdroókortisóns úr 1 % lausn var um
það bil tvöfalt hægara en í gegnum einfalda sellófanhimnu (MW
3500) en um það bil þremur stærðargráðum hraðara en í gegnum
slönguham. Geymsla á blautu fiskiroði í ísskáp í rúma viku virtist
ekki hafa nein áhrif á eiginleika þess og heldur ekki frysting á roð-
inu.
Ályktanir: Niðurstöður benda til þess að fiskroð geti verið hentugt
himnulíkan til að mæla frásog lyfja.
V 94 Líkan til að skýra út áhrif sýklódextrína á flæði lyfja
gegnum himnur
Hákon Hrafn Sigurðsson, Þorsteinn Loftsson, Már Másson
Lyfjafræðideild HÍ
Netfang: hakonhrafn@simnet.is
Inngangur: Sýklódextrín eru hringlaga fásykrungar sem geta aukið
leysni ákveðinna fitusækinna lyfja í vatnslausnum með því að
mynda svokallaðar gest-gestgjafa fléttur við lyfið. Aukinn styrkur
sýklódextríns í vatnslausnum sem eru mettaðar af lyfi leiðir til auk-
ins flæðis í gegnum himnur. Ef lausnin er hins vegar ekki mettuð af
lyfi, þá minnkar flæði lyfsins með auknum sýklódextrínstyrk. Þessi
áhrif hafa ekki verið skýrð út á fullnægjandi hátt. Nýtt líkan fyrir
flæði lyfja í sýklódextrínlausnum sem hér er til prófunar gerir ráð
fyrir svokölluðu vatnsflæðilagi.
Markmið: Að sýna fram á tilvist einhvers konar vatnsflæðilags og
skýra áhrif sýklódextrína á flæði lyfja í því. Búa til stærðfræðijöfnu
Læknablaðið / FYLGIRIT 40 2 0 00/86 87