Læknablaðið - 15.10.1998, Page 11

LÆKNABLAÐIÐ 1998; 84
723
un (1). Lungnakrabbamein er dæmi um mikil-
vægi þessa samspils í myndun sjúkdómsins.
Reykingar eru sterkur umhverfisþáttur í mynd-
un lungnakrabbameins, en 10% þeirra sem eiga
40 pakkaár að baki fá sjúkdóminn. Erfðafræði-
legir eða aðrir þættir virðast þannig einnig gegna
hlutverki í myndun lungnakrabbameins eða
stuðla að vernd gegn sjúkdómnum (1).
Stöðugleiki erfðaefnisins er ein meginfor-
senda heilbrigðs lífs en krabbameinsfrumur
einkennast meðal annars af óstöðugu erfðaefni.
Þegar eðlileg fruma umbreytist í krabbameins-
frumu verður uppsöfnun á erfðaefnisbreyt-
ingum eða skemmdum sem valda afbrigðilegri
hegðun hennar (2). Einkenni þessarar afbrigði-
legu hegðunar eru meðal annars þau að krabba-
meinsfruman fjölgar sér óeðlilega, hún hlýðir
ekki boðum umhverfis síns, sem getur valdið
því að hún vex ífarandi í umliggjandi og nálæg-
an vef og kemst síðar inn í eitlabrautir og í
blóðrásina. Þar getur hún haldið lífi og vaxið í
fjarlægum vef og myndað þannig meinvörp. Þó
miklar framfarir hafi orðið í að kortleggja þær
erfðaefnisbreytingar sem eiga sér stað í krabba-
meinsfrumum, er enn mörgum spurningum
ósvarað varðandi það hvaða áhrif hver breyting
hefur á hegðun krabbameinsfrumunnar. Ljóst
er að margar þeirra erfðaefnisbreytinga sem
fundist hafa skipta litlu sem engu máli í
krabbameinsmyndun. Á hinn bóginn hafa sum-
ar þeirra mikla þýðingu fyrir krabbameinssjúk-
linginn.
I þessari grein verður fjallað um þessar erfða-
efnisbreytingar í krabbameinum. Enn fremur
verður gerð grein fyrir því hvemig þær breyting-
ar hafa áhrif á forvamir, greiningu, mat á horfum
og meðferðarval krabbameinssjúklinga. íslensk-
ir vísindamenn hafa staðið framarlega í rann-
sóknum á sameindaerfðafræði krabbameina,
einkum á sviði rannsókna á arfbundnum og ætt-
lægum krabbameinum. Hluta þessara rannsókna
verður getið hér þar sem við á.
Erfðaefnisbreytingar í krabbameinum
I eðlilegum vef ríkir jafnvægi á frumuskipt-
ingum, frumusérhæfingu og stýrðum frumu-
dauða (apoptosis). Þegar krabbainein myndast
ríkir hins vegar einskonar stjórnleysi í þessum
þáttum og er þetta afleiðing ákveðinna gena-
breytinga. I flestum tilfellum má skýra hvernig
krabbamein myndast (inynd 1) með breyting-
um í tveimur gerðum gena (3). I eðlilegu erfða-
efni mannsins eru svonefnd for-æxlisgen (pro-
to-oncogenes) sem gegna mikilvægu hlutverki
meðal annars í frumuskiptingum og frumusér-
hæfingu. Við genamögnun, stökkbreytingar,
samruna við stýrigen (promoter), efliröð (en-
hancer) eða annað gen (sjá mynd 1) getur þetta
for-æxlisgen umbreyst í krabbameinsvaldandi
æxlisgen (oncogene). Við þessa umbreytingu
getur tvennt gerst: Annars vegar að prótínið
sem genið skráir fyrir verði ofvirkt og hins
vegar að prótínið verði tjáð í of miklum mæli
vegna genamögnunar eða vegna þess að það
kemst í nálægð við virkt stýrigen. Þetta getur
valdið óeðlilegum frumuvexti. Þekktir krabba-
meinsvaldar eins og veirur, útfjólublátt ljós,
jónandi geislar og ýmis krabbameinsvaldandi
efni geta virkjað æxlisgen (1).
Rannsóknir á krabbameinsvaldandi veirum
hafa leitt til greiningar margra æxlisgena svo
og for-æxlisgena. Krabbameinsvaldandi veirur
eru flestar retróveirur sem innihalda RNA og
einkennast af tilvist bakrita (reverse transcript-
ase). Bakriti þessi hvetur umritun RNA veir-
unnar í DNA sem skeytist síðan inn í eðlilegt
erfðaefni heilbrigðrar frumu. Við þetta getur
skráning gena hafist sem hvetja krabbameins-
myndun. Þau gen sem einangruð hafa verið úr
slíkum retróveirum eru æxlisgen sem hafa for-
skeytið v- á undan nafni sínu. Það merkilega
við þessar rannsóknir var, að þær leiddu til þess
að í erfðefni heilbrigðra frumna fundust gen,
for-æxlisgen, sem höfðu mjög sambærilega
uppbyggingu og æxlisgen. Fengu þessi for-
æxlisgen forskeytið c- á undan nafni sínu. Til
dæmis hefur æxlisgenið í Rous sarcoma veir-
unni verið skilgreint og nefnist v-src. Samsvar-
andi for-æxlisgen í heilbrigðum frumum nefn-
ist c-src. Síðari rannsóknir leiddu svo í ljós að
þessi for-æxlisgen gegndu mikilvægu hlutverki
í frumuvexti og frumuskiptingum heilbrigðra
frumna (4). Rannsóknir á krabbameinsvaldandi
veirum hafa þannig óbeint leitt til aukinnar
þekkingar á forsendum eðlilegs frumuvaxtar.
Önnur gen sem skipta máli við krabbameins-
myndun eru svonefnd bæligen (tumor sup-
pressor genes) en afurðir þeirra geta bælt
krabbameinsmyndun. Við stökkbreytingar, end-
urraðanir eða tap á þessum genum, getur genið
hætt að tjá krabbameinsbælandi-prótínið og
hættan á myndun krabbameins eykst (mynd 1)
(3). Til þess að bæligenið verði óvirkt og stuðli
að krabbameinsmyndun þurfa báðar samsætur
(allele) gensins að tapast.
Æxlisgen: Eins og mynd 1 sýnir þá eru eink-