Læknablaðið - 15.10.1998, Page 14

726
LÆKNABLAÐIÐ 1998; 84
Fig. 2. A genetic model for colorectal tumorigenesis (modified from ref. 11). It was first discovered tliat clianges in certain abnormali-
ties in chromosomes 5,12,18 and 17 were important for cancer formation. Following studies looked at tltese areas more closely and
finally genes were identified tliat were found to be of more importance tlian otliers.
Eins og mynd 1 sýnir þá eru einkum tvær
gerðir bæligena. Annars vegar eru bæligen sem
skrá fyrir prótínum sem hafa áhrif á og stjórna
frumuhringnum (cell cycle), það er hringrás at-
burða frá einni frumuskiptingu til hinnar
næstu. Stýriþættir frumuhringsins, sem stað-
settir eru í frumukjarnanum, gegna lykilhlut-
verki í því að tvinna saman og túlka jákvæð
boð æxlisgena og neikvæð boð bæligena (15).
Sameindir sem áhrif hafa á frumuhringinn
stjórna því hvort fruman skiptir sér eða hættir
að skipta sér og sérhæfist eða fer í stýrðan
frumudauða. Bæligenið p53 er gott dæmi um
gen sem bælir krabbameinsmyndun vegna
áhrifa á frumhringinn. Tap á arfblendni á iitn-
ingasvæði gensins finnst í rúmlega helmingi
allra krabbameina en tíðnin er mismikil eftir
krabbameinsgerðum (16). Þegar skemmdir verða
á erfðaefninu eykst tjáning p53 gensins og
stuðlar prótínið sem við það myndast að því að
stöðva frumuhringinn svo viðgerðir á erfðaefn-
inu geti orðið. Genið gegnir ennfremur því
hlutverki að örva stýrðan frumudauða ef við-
gerðin hefur ekki tekist.
Hins vegar eru gen sem gegna sérhæfðu við-
gerðarhlutverki. Dæmi um slík gen eru liMSH2
og hMLHl en þau skrá fyrir sameindum sem
talin eru gegna viðgerðarhlutverki í ákveðnum
erfðaefnisskemmdum í ristilþekjufrumum, eink-
um svonefnt misparað (mismatched) DNA.
Kímlínubreytingar (germline) í þessum genum
eru taldar stuðla að myndun arfbundins non-
polyposis ristilkrabbameins (HNPCC) (2).
Við tap á áðumefndum bæligenum fjölgar
frumum sem hafa útbreiddar erfðaefnisskemmd-
ir, auk þess sem hindrun verður á stýrðum
frumudauða og eykur þetta verulega líkur á
krabbameinsmyndun.
Af ofansögðu er ennfremur Ijóst að áhrif
stökkbreytinga í æxlisgenum er ólík áhrifum
þeirra í bæligenum. A meðan stökkbreyting í
annarri samsætu æxlisgens er ríkjandi, veldur
til dæmis örvun frumuskiptinga óháð hinni
samsætu gensins, þá eru bæligen víkjandi hvað
þetta varðar. Stökkbreyting í annarri samsætu
gens hefur yfirleitt engin áhrif svo framarlega
sem hin samsætan er tjáð eðlilega.
Röð erfðaefnisbreytinga í myndunarferli
krabbameins: Nokkuð er síðan vísindamenn
gerðu sér grein fyrir því að til þess að illkynja
krabbameinsfruma geti myndast, þurfa að
verða margar skemmdir á erfðaefninu. Sú stað-
reynd að nýgengi krabbameina eykst með
aldrinum er talin skýrast af þeim langa tíma
sem það tekur nægilegan fjölda erfðaefnis-
skemmda að myndast (16). Erfðaefnisskemmd-
irnar eru ekki aðeins margar heldur ná einnig til
margra litningasvæða og er oftast bæði um of-
tjáningu æxlisgena og tap eða stökkbreytingu
bæligena að ræða. Ennfremur er ljóst að það er
ekki tilviljun ein sem ræður því hvaða erfða-
efnisskemmdir eiga sér stað við umbreytingu