Læknaneminn - 01.04.2008, Qupperneq 80

Stereóísómerur og tengsl
við klíníska lyfjafræði
Ritgerð í lyfjafræði
Sara S. Jónsdóttir
3. árs læknanemi
Þóra E. Kristjánsdóttir
3. árs læknanemi
ísómerur eru efni sem hafa
sömu efnaformúluna óháð
innbyrðis atómtengingum og eru
stereóísómerur, eða rúmhverfur,
ákveðinn undirflokkur þeirra.
Stereóísómerur hafa sams konar
atómtengingar en sýna mismunandi
byggingu í þrívídd. Þær innihalda
sem sagt eina eða fleiri hendnimiðjur
þar sem atóm ber fjóra mismunandi
efnahópa. Sú gerð af stereóísómerum
sem við höfum hvað mestan áhuga
á hvað lyfjafræðina snertir eru
handhverfur (enantiomers).
Handhverfur eru tegund
stereóísómera þar sem sameindirnar
eru spegilmyndir hvor annarrar en eru
samt ekki eins í rúmi. Handhverfur
hafa sömu eðliseiginleika en hægt
er að aðgreina þær m.a. með því
að athuga hvernig stöðluð lausn af
efninu snýr planskautuðu Ijósi. Einnig
er munur á samspili handhverfanna
tveggja við aðrar hendnar sameindir
(t.d. ensím) og því geta lífkerfi
yfirleitt þekkt þær í sundur. I
líkamanum geta því handhverfurnar
tvær haft ólíka eiginleika hvað varðar
pharmacokínetík (frásog, dreifingu,
metabólisma og útskilnað) og
pharmacodynamík (hvaða lífefna-
og lífeðlisfræðilegu áhrif efnin
hafa á líkamann). Efnasambönd í
náttúrunni eru oftast aðeins af einni
gerð handhverfa. Lyf sem framleidd
eru af mönnum eru hins vegar oftar,
enn sem komið er, rúmhverfublöndur
(racemic mixtures). Þá samanstanda
þær gjarnan af tveim handhverfum
með hlutfallið 1:1 en geta þó
jafnvel innihaldið fleiri útgáfur
af rúmhverfum þ.e.a.s. ef
hendnimiðjurnar eru tvær eða fleiri
og sameindirnar ekki spegilmyndir
hvor annarrar en þá kallast þær
fjölhverfur (diastereomers).
Það var ekki fyrr en á níunda
áratugnum sem kom fram tækni sem
gerði mönnum kleiít að framleiða
hreinarhandhverfur(chiralswitching)
í stórum stíl á hagkvæman máta. Eftir
að það varð mögulegt hafa ýmis lyf
verið þróuð yfir í það að vera hreinar
handhverfur og í dag er meiri áhersla
lögð á að lyf sem sett eru á markað
séu hreinar handhverfur frá upphafi.
Við ætlum hér í áframhaldi þessarar
greinargerðar að fjalla um þessi
umskipti lyfja úr rúmhverfublöndum
yfir í hreinar handhverfur og velta
upp helstu jákvæðu og neikvæðu
afleiðingum þessa.
Af hverju handhverfuhrein lyf?
Þegar við erum með
handhverfublöndur lyfja þá gefur
a.m.k. önnur handhverfan okkur þá
virkni sem við erum að sækjast eftir
en svo er mjög misjafnt hvaða áhrif
hin handhverfan hefur í líkamanum.
Hin handhverfan getur verið algerlega
óvirk eða haft sömu virkni og þá
annaðhvort jafnmikla eða minni.
Hún getur líka verið antagónisti
hinnar handhverfunnar og síðast
en ekki síst getur handhverfan haft
algjörlega aðskilda verkun sem getur
verið æskileg eða óæskileg. Naproxen
er dæmi um hið síðastnefnda þar sem
önnur handhverfan slær á liðverki en
hin getur valdið lifrareitrun án þess
að slá nokkuð á verki.
Þegar sóst er eftir því að lyf séu
frekar hreinar handhverfur heldur en
handhverfublöndur er það auðvitað
helst í þeim tilfellum þar sem önnur
handhverfan hefur óæskilega verkun
því í hinum tilfellunum skiptir
það litlu máli eða er jafnvel betra
að „hin“ handhverfan sé til staðar
líka. Að auki geta handhverfuhrein
lyf verið vænlegri kostur í þeim
tilfellum sem þau hafa meiri
viðtakasértækni og þá minni líkur á
hjáverkunum og/eða milliverkunum-
Stundum eru handhverfurnar líka
með mislanga virkni í líkamanum
vegna pharmacokínetískra þátta
en það getur sérstaklega skipt máli
t.d. ef virka handhverfan er með
styttri helmingunartíma en hin og
sú síðarnefnda veldur einhverjum
aukaverkunum. Þó ber að hafa í huga
að þegar upp kemur sú staða að önnur
handhverfan er fýsileg en hin skaðleg
að þá er það ekki sjálfkrafa valkostur
að gefa bara þá handhverfu sem sóst er
eftir einangraða. Sem dæmi um slíkt
er hægt að nefna lyfið thalidomide
sem er handhverfulyfjablanda.
Önnur handhverfa lyfsins slær a
morgunógleði þungaðra kvenna
en hin handhverfan er teratogenic.
Ekki er þó hægt nýta handhverfuna
sem slær á morgunógleði einangraða
þar sem handhverfurnar umbreytast
auðveldlega hvor í aðra in vivo og ef
80
Læknaneminn