Læknablaðið : fylgirit - 01.12.2004, Qupperneq 101

AGRIP VEGGSPJALDA / XII.
VÍS
NDARÁÐSTEFNA
(QASA) eru mikið notuð sem breiðvirk bakteríudrepandi efni.
Notkun þeirra í lyfjum takmarkast þó við not á yfirborð líkamans,
þar sem þau eru mjög eitruð ef þau komast inn í líkamann. Þessi
efni eru dæmigerð hörð efni sem brotna hægt niður í líkamanum
og í umhverfinu. Mjúk efni eru efni sem brotna hratt niður í líf-
fræðilega óvirk og skaðlaus efni. Nýlegar rannsóknir okkar á
röð af mjúkum hliðstæðum QASA (Thorsteinsson T, Másson M,
Kristinsson KG, Hjálmarsdóttir MA, Hilmarsson H og Loftsson
T. J Med Chem 2003; 46: 4173) sýna að þær geta haft veruleg
bakteríudrepandi áhrif og jafnframt minni eituráhrif á frumur
en sambærileg hörð efni. Tilgangur rannsóknarverkefnisins var
að kanna betur niðurbrotseiginleika þessara mjúku hliðstæða og
skilgreina samband byggingar og eiginleika.
Efniviður og aðferðir: Niðurbrot efnanna, við mismunandi hita-
stig. díelektrískan stuðul lausnar og pH, var ákvarðað með HPLC
mælingum. Línuleg bestun og tölfræðileg úrvinnsla gerð með töl-
fræðiforritinu R.
Niðurstöður: Niðurbrotið sýndi sérvirka sýruhvötun við lágt pH
og sérvirka basahvötun við hátt pH. Jónstyrkur hafði lítil eða
enginn áhrif á niðurbrotið en það dró úr því við að auka díelektr-
ískan fasta lausnarinnar. DH- var jákvætt og DS- var neikvætt
fyrir þau efni sem innhéldu estertengi en það bendir til þess að
um tvísameindahvörf sé að ræða. Örryggisstuðull (safety index,
SI) efnanna var skilgreindur sem hlutfall hraðafasta niðurbrots á
móti lágmarksdrápstyrk. Samband byggingar, eðlisefnafræðilegra
eiginleika og SI var ákvarðað fyrir þau 23 efni þar sem gögn um
hvarfhraða og lágmarksdrápsstyrk eru til.
Ályktanir: Efni sem hafa hæst SI er tiltölulega fitusækin og helm-
ingunartími þeirra við stofuhita er um það bil tvær vikur.
V 85 Notkun fasadreifingaraðferðar til að ákvarða bindi-
stuðla fyrir sýklódextrínfléttur
Már Másson, Birna V. Sigurðardóttir, Kristján Matthíasson, Þorsteinn Lofts-
son
Lyfjafræðideild HÍ
mmasson@hi.is
Inngangur: Sýklódextrín eru hringlaga fásykrur sem geta myndað
vatnsleysanlegar fléttur við fitusækin lyf og önnur óleysanleg efni.
Ákvörðun bindistuðuls (K t.,) fléttunnar er mikilvægur hluti þró-
unar lyfjaforma sem byggja á notkun sýklódextrína. Þær aðferðir
sem nú eru notaðar í þessum tilgangi, eins og til dæmis fasa-leysni
aðferðin, hafa margvíslega galla og það er því þörf á því að finna
betri aðferðir. í verkefninu var rannsakað notagildi aðferða sem
byggir á því að mæla dreifingu lyfs milli og oktanólfasa og sýkló-
dextrín-vatnsfasa.
Efniviðir og aðferðir: Oktanól lausn lyfs var hrist saman við
oktanól mettaða vatnsfasa sem innhélt hýdróxýprópýl-(3-sýkló-
dextrín. Fasarnir voru síðan aðskildir og magn lyfs í þeim ([ D]oct
°g [D]aq(tot)) var ákvarðað með vökvaskiljuaðferð og dreifistuð-
ullinn (P0bs = ([Dloc/IDJaqdot)- Mettunarstyrkur oktanóls í sýkló-
dextrínlausninni var einnig ákvarðaður með gasgreiningu.
Niðurstöður: Fasa-mettunarferill oktanóls í sýklódextrínlausnum
var línulegur en það samræmist því að oktanól myndi 1:1 fléttu
við sýklódextrín. Fléttunarnýtnigildi oktanóls (Kii(oct)[D]aq) var
reiknað út frá hallatölunni (HT). Fasadreififerill (l/Pobs gegn
[HPBCD]) var línulegur fyrir hýdrókortisón, prednisólón, díase-
pam, 17B-estradíól og díeþýlstilbestról, sem staðfesti að þessi lyf
mynda 1:1 fléttur. Eftirfarandi jafna var leidd út til að reikna gildi
bindistuðuls lyfjanna út frá hallatölu ferlanna:
K.:.= (P(l+ K1:1(oct)[0]aq)HT)/(l-[D]octHT)
Það var Iíka hægt að nota þessa aðferð til að ákvarða KH fyrir
jónað og ójónað form jónanlegra lyfja og aðferð var einnig hægt
að nota til að ákvarða KH fyrir mjög fitusækin lyf.
Ályktanir: Fasadreifiaðferðin er einföld, fljótvirk og almenn
aðferð til að ákvarða sýklódextrínfléttubindistuðla fyrir lyf og
takmarkast ekki af leysni lyfja í vatnslausn.
V 86 Athugun á áhrifum ammoníaks á myndun sýkló-
dextrínfléttna
Dagný Hreinsdóttir, Ina Björg Össurardóttir, Hákon Hratn Sigurðsson,
Þorsteinn Loftsson, Már Másson
Lyfjafræðideild HÍ
ilah3@hi .is
Inngangur: Sýklódextrín eru hringlaga fásykrur sem myndast við
niðurbrot sterkju. Sýklódextrín afleiður eru vatnsleysanlegri en
náttúrulegu sýklódextrínin en afleiðurnar eru stærri og taka því
meira pláss í endanlegu lyfjaformi. Þau geta aukið leysni torleys-
anlegra efna í vatnslausn með því að mynda svokallaðar fléttur
við efnin. Með því að jóna efnin er hægt að auka S0 (apparent
solubility) og ýta jafnvæginu í átt að frekari fléttumyndun sem
aftur eykur leysanleika efnisins. Með jónun ætti einnig að vera
hægt að minnka magn sýklódextríns sem notað er, sem er mjög
eftirsóknarvert í lyfjaframleiðslu.
Efniviður og aðferðir: Rannsökuð voru fitusæknu efnin tríklósan,
tríklókarban og própófól sem öll eru torleysanleg í vatni. Þau
voru leyst upp í mismunandi magni af BCD og HPBCD (0-30%
w/v) með og án ammoníaks. Lyfin voru sett í yfirmagni út í og
blandað saman í hettuglösum, innsiglað með gúmmítöppum og
hafðar í hljóðbaði í klukkutíma. Tríklósan og tríklókarban voru
höfð á hristiborði í fimm daga en vegna óstöðugleika própófóls
var það einungis í klukkutíma á hristiborði áður en magngreining
fór fram í vökvaskiljugreini (HPLC).
Niðurstöður: S0 jókst þegar notað var ammoníak hjá tríklósan
og tríklókarban, fyrir tríklósan jókst til dæmis leysnin í vatni úr
1 mg/ml í rúmlega 7 mg/ml með 4% ammoníaki (tríklósan full
jónað við þær aðstæður). Fyrir tríklókarban jókst leysanleikinn
með ammoníakinu upp að 5-10% styrk BCD, en féll svo aftur.
Forathuganir sýna að ammoníak eykur leysanleika própófóls en
hins vegar virðist BCD ekki hafa jákvæð áhrif á leysanleika lyfsins
með þeim aðferðum sem beitt hafa verið hingað til.
Ályktanir: Hægt er að nota ammoníak til að auka fléttumyndun
og leysni fitusækinna lyfja, en lítill leysanleiki er ein af helstu
ástæðum fyrir því að lyf komast ekki á markað.
Læknablaðið/fylgirit 50 2004/90 101