Læknablaðið : fylgirit - 01.12.2004, Page 21

AGRIP GESTAFYRIRLESTRA / XII. VISINDARAÐSTEFNA Hl
kóagulasa neikvæðum Staphylococcus. Þessa stofna er oft erfitt
að meðhöndla vegna þess að þeir hafa myndað ónæmi gegn
þekktum sýklalyfjum.
Afar fáar af þeim 6000-8000 tegundum sjávardýra sem
að líkindum lifa innan íslenskrar efnahagslögsögu teljast til
nytjategunda. Gerð var forkönnun til að athuga hvort í þessum
sjávarlífverum gætu leynst áhugaverðir lyfjasprotar. Svömpum,
holdýrum, lindýrum, liðormum, krabbadýrum, mosadýrum
og skrápdýrum var safnað í fjöru, við köfun og við veiðar á
dragnótabátum. Vatnsleysanleg og fituleysanleg efni voru unnin
úr lífverunum með gerð útdrátta (extracts). Utdrættir voru
sendir í virkniprófanir hjá Bandarísku krabbameinsstofnuninni
(National Cancer Institute). Af 35 tegundum sem prófaðar
voru í forkönnuninni sýndu fjórar tegundir áhugaverða vaxtar-
hindrandi virkni á krabbameinsfrumur úr lungum, miðtauga-
kerfi og brjóstum. í hverjum útdrætti eru fjölmörg efni og mark-
mið er að einangra virk efni, staðfesta hreinleika, skilgreina
sameindabyggingu og bera virkni fullhreinsaðra efna saman við
virkni þekktra krabbameinslyfja.
Aðeins örlítið brot af þekktum tegundum plantna, dýra og
örvera sem lifa í heiminum hefur verið rannsakað með tilliti til
innihalds af lyfjavirkum efnum. Af nógu er því að taka við val á
rannsóknarverkefnum á þessu sviði. Norðlæg land- og hafsvæði
ættu ekki síður að vera vettvangur lyfjaleitar en suðlægar slóð-
ir.
G 5 Boðflutningur í æðaþeli. Tengsl orkujafnvægis og
NO-myndunar
Guðmundur Þorgcirsson
gudmth@landspitali.is
Æðaþelið sem klæðir allt æðakerfið að innan er í snertingu við
streymandi blóð, allt frá hjartanu sjálfu út í smæstu háræðar. Auk
þess að framleiða fjölda lífvirkra efna sem áhrif hafa á blóðið
sjálft, hinar ýmsu blóðfrumur og blóðbornar sameindir, nemur
það margs konar boð frá blóðinu, túlkar þau og miðlar áfram
(signal transduction). Æðaþelið svara oft slíkum boðum með því
að framleiða efni eins og köfnunarefnisoxíð (NO), prostasýklín
og „tissue plasminogen activator“ (TPA) svo aðeins séu nefnd
örfá af löngum lista. Trufluð starfsemi æðaþelsins er talin líklegt
upphaf æðakölkunar og er einnig talin gegna hlutverki í fjöl-
mörgum öðrum æðasjúkdómum, æðastíflum af völdum blóðsega,
háþrýstingi, æðabreytingum af völdum sykursýki, ýmsum æða-
bólgum og svo framvegis.
I æðaþelinu eru að verki flest þau boðkerfi sem lýst hefur
verið í frumulíffræði almennt og birtast nú á síðum vísindatíma-
rita sem flókin boðnet fremur en skýrar afmarkaðar brautir
boðflutnings. Staðsetning og hlutverk æðaþelsins kallar samt á
sérhæfð kerfi og sérstök. Eitt mikilvægasta lífefni sem æðaþelið
framleiðir er köfnunarefnisoxíð (NO) sem er æðavíkkandi efni
og hemill á blóðflöguklumpun auk þess að hafa andoxunar-
áhrif, bólguhemjandi áhrif, hamlandi áhrif á fjölgun sléttra
vöðvafrumna og fleira. Stjórnun þessarar framleiðslu er flókin.
Ensímið eNOS (endothelial NO-synthase) bregst við kalsí-
umstyrk í umfrymi, fosfórun amínósýra á mörgum stöðum í
sameindinni, nánd annarra próteina og svo framvegis. Mörg
boðkerfi koma einnig við sögu. Eitt hið mikilvægasta snýst um
kínasann Akt sem einnig gengur undir nafninu prótein kínasi
B (PKB) (1). Við örvun frumna með ýmsum vaxtarþáttum,
meðal annars „epidermal growth factor“, „vascular endothelial
growth factor“ og insúlíni flyst Akt að frumuhimnunni þar
sem það binst fosfórinósitíð 3-kínasa (PI3K) og fosfórast á
tveimur stöðum. Við virkjunina örvast margir ferlar, meðal
annars nýmyndun æða og örvun eNOS. Hvort sem litið er til
hinna mikilvægu hvata sern virkja Akt eða áhrifa þeirrar virkj-
unar á frumustarfsemina er ljóst að í æðaþelinu er Akt í mið-
lægu stýrihlutverki. Páttur þess í örvun eNOS er sérstaklega
mikilvægur. Þess vegna kom það okkur á óvart á Rannsóknar-
stofu í lyfjafræði þegar við fundum að thrombín og histamín sem
bæði örva NO-myndun í æðaþeli, hindra Akt (1). Svo virtisl sem
við hefðum dottið niður á Akt-óháða boðleið sem örvar eNOS í
æðaþeli. Frekari tilraunir og pælingar leiddu okkur á vit annars
merkilegs kínasa sem gengur undir nafninu AMP-virkjaður
prótein kínasi (AMPK). Hann er þungamiðja í kerfi prótein
kínasa sem koma að stjórnun orkuefnaskipta í frumum. Vegna
þessa hlutverks er AMPK oft kallaður meginrofi efnaskipta í
frumum. Kínasinn sem samanstendur af þremur einingum, a, þ
og 7, virkjast þegar orkuforði frumunnar dvínar, það er styrkur
ATP lækkar en AMP hækkar. Við virkjun AMPK fosfórast
fjölmörg prótein í frumunni sem ýmist leiðir til virkjunar við-
komandi próteina eða hindrunar en hin samþættu áhrif miða
aö því að hækka aftur magn ATP í viðkomandi frumu. Meðal
ensímanna sem AMPK fosfórar er acetyl CoA carboxylasi
(ACC), hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG CoA) rcdúktasi og
glykogen syntasi.
Nýlega höfum við fundið að thrombín og histamín örva
fosfórun eNOS og myndun NO í æðaþeli fyrir milligöngu
AMPK sem virðist vera nauðsynlegur hlekkur í boðferlinu
(2). Við höfum sett fram þá vinnutilgátu að AMPK virkist
vegna þess að örvun með thrombíni/histamíni hækki kalsíum í
umfrymi og hleypi þannig af stað atburðarás sem lækki orkustig
frumunnar. Ef þessi hugmynd reynist rétt virðist AMPK vera í
lykilstöðu til að tengja blóðflæði og efnaskiptaþörf vefja. Slík
sjálfstýring (autoregulatio) blóðflæðis er flókin, margþætt og
mismunandi frá einu líffæri til annars. Stjórnkerfin eru ólík
í heilablóðrás og hjarta, þverrákóttum beinagrindarvöðvum
og blóðrás innri líffæra. í hjartanu hefur verið sýnt fram á að
orkuþörf hjartavöðvans er nákvæmlega mætt með breytilegu
blóðflæði í kransæðum. Innan 15-20 sekúndna frá því að
efnaskiptin aukast næst fullkomin víkkun kransæðakerfis og
þar með hámarksblóðflæði. Hin lífefnafræðilega tenging er hins
vegar ekki þekkt og er sennilega flókin en efni eins og adenósín,
koltvíoxíð, kalíum, fosfat, prostasýklín og NO geta öll komið
við sögu.
Fyrir allmörgum árum var sett fram sú kenning að AMPK
gæti verndað frumur gegn skemmdum af völdum blóðþurrðar
með því að slökkva á ATP-neyslu en auka ATP-myndun. Nýlega
var sýnt fram á að mýs með óvirkan AMPK í hjartavöðva geta
ekki brugðist við blóðþurrð með því að auka upptöku glúkósa,
auka oxun fitusýra og mynda mjólkursýru, allt ferli sem
AMPK örvar (3). Blóðþurrðin leiddi því til aukins dreps og
aukins stýrðs frumudauða í samanburði við það sem gerðist í
Læknablaðið/fylgirit 50 2004/90 21