Ráðunautafundur - 15.02.1999, Page 272

264
RHÐUNflUTflfUNDUR 1999
Starf eðlilegs príonpróteins
Birlcir Þór Bragason
Tilraunastöd H.I. í meinafrœði aó Keldum
(birkirbr@rhi.hi. is)
INNGANGUR
Riðusjúkdómar eru hæggengir smitandi hrörnunarsjúkdómar (transmissable spongioform
encephalopathies) sem greinast í mönnum og öðrum spendýrum. Til dæmis um riðusjúkdóma
eru Creutzfeldt-Jakob sjúkdómur í mönnum, riða í sauðfé og kúafár (BSE) í nautgripum.
Rannsóknir hafa sýnt að ákveðið prótein, svokallað príonprótein (PrP), gegnir lykilhlutverki í
riðusjúkdómum (Prusiner 1998).
Eðlilegt form PrP er nefnt PrPc (C: cell) og er tjáð í öllum vefjum líkamans, mest í tauga-
frumum en minnst í lifur. Gen PrPc í mönnum er staðsett á styttri armi litnings 20 og skráir
fyrir 253 amínósýru (a.s.) forpróteini sem er að lokinni meðhöndlun frumunnar 209 a.s. að
lengd, tvísykrað og tengt utan á frumuhimnuna með GPI-aldceri (GPI: glycosyl phosphatidyl
inositol). Afbrigðilegt form PrPc. nefnt PrPSc (Sc: scrapie), greinist í heilum riðusjúklinga og
er meintur orsakavaldur þeirra skemmda sem greinast í miðtaugakerfi manna og dýra með
riðusjúkdóma (Prusiner 1998).
HLUTVERK PRPC
Þrátt fyrir margar rannsólcnir þar að lútandi þá er hlutverk PrPc enn óþeldct. Ýmsar hugmyndir
hafa komið fram á undanförnum árum, þ.á.m. hefur PrPc verið tengt dægursveiflum og stjórn
svefns (Tobler o.fl. 1996), virkjun eitilfrumna (Cashman o.fl. 1990) og lifun Purkinje frumna
.(Katamine o.fl. 1998) svo eitthvað sé nefnt.
Þegar amínósýruröð PrPc er borin saman við þeldctar a.s.-raðir í gagnabönkum kemur í
Ijós að það sýnir ekki skyldleika við þeklct prótein, þannig að ekki er unnt að álykta um starf-
semi þess út frá slcyldleika við önnur prótein með þeklcta starfsemi. Tilraunir hafa verið
gerðar þar sem PrP-genið hefur verið slegið út í músum til þess að grennslast fyrir um hlut-
verk þess. í ljós lcom að PrP°'° mýs sýndu enga afgerandi svipgerð, þvert á móti virðist
þroslcun þeirra og hegðun eðlileg (Bueler o.fl. 1992). Þetta lcom á óvart sökum þess að a.s.-
röð PrPc er afar vel varðveitt í spendýrum. Hugsanlegt er að svipgerð sé til staðar í PrP0/0
nuisum sem elcki hefur enn greinst.
Reynt hefur verið að ráða í starfsemi PrPc út frá a.s.-röð og byggingu og má sjá ýmislegt
áhugavert þegar þetta tvennt er slcoðað. „Nuclear magnetic resonance“ (NMR) var notað til að
athuga 3D byggingu a.s. 29-231 í PrPc í sýríslcum hömstrum. í ljós kom að -NH2 hluti þess
(a.s. 29-124) er afar sveigjanlegur. að undanskildum 5 endurtelcningum sem hver er 8 a.s. að
lengd (P(Q/H)GGG(G/-)WGQ). Amínósýrur 125-231 eru hins vegar með reglulegar annars-
stigs byggingareiningar, aðallega a-helixa (Donne o.fl. 1997). Hugsanlegt er talið að -NH2
endinn talci á sig reglulegra form ef endurtekningarnar binda málmjón og ýmislegt bendir til
þess að sú jón geti verið Cu’r (Brown o.fl. 1997). Þetta er athyglisvert með hliðsjón af því að
brengl í lcoparbúskap er þeklct í sjúkdómum með sýnd í miðtaugalcerfi, t.d. Menkes-sjúkdómi
og Wilson’s-sjúkdómi (Prusiner 1998).