Læknablaðið : fylgirit - 01.01.2013, Page 96

XVI VISINDARAÐSTEFNA Hl
FYLGIRIT 73
skilvirkar og sérhæfðar efnasmíðaðferðir til smíði á vel skilgreindum
kítósanafleiðum. Markmið verkefnisins var að þróa aðferði til smíði á
N,N-díalkýl, N-metýl kítósanafleiðum.
Efniviður og aðferðir: Þróaðar voru aðferðir til smíði á dí-metýl-,
dí-etýl-, dí-bútýl- og dí-hexýlkítósanafleiður með því að nota 3,6-O-dí-
TBDMS-kítósan sem upphasefni. Mismunandi aðferðir til að fjórgilda
þessi efni voru prófaðar.
Niðurstöður: Ímínafleiður voru myndaðar með því að hvarfa dí-TBDMS
kítósan við viðeigandi aldehýð. Þessu hvarfi var fylgt eftir með afoxun
til að mynda mónó-alkýlafleiður sem voru síðan meðhöndlaðar á sama
hátt til að mynda tilsvarandi díalkýlafleiður. Notkun díTBDMS kítósans
gerði mögulegt að framkvæma hvörfin í lífrænum leysum og þannig
fékkst 100% N,N, díalkýlering. Prófaðar voru mismunandi aðferðir til að
fjórgilda þessi díalkýleruðu efni, með metýleringu, en það tókst aðeins
að litlu leyti. Svo virðist sem sterísk hindrun vegna TBDMS verndar-
hópsins dragi mikið úr hvarfgimi díalkýleraða amínóhópsins og því er
mjög erfitt að fjórgilda TBDMS verndað kftósan. Hins vegar reyndist
mögulegt að fjórgilda díalkýlafleiðurnar, eftir afvemdun, með hvarfi
við Mel í NMP sem leysi. Með þessari aðferð fengust fjórgild efni með
góða vatnsleysni og því er vel mögulegt að rannsaka bakteríudrepandi
áhrif þeirra. Hlutfallslegur fjöldi sethópa var fundinn út frá heild toppa
í ÍH-NMR rófum. Byggingargreining var einnig framkvæmd með IR
greiningu COSY NMR greining.
Ályktanir: Það tókst að þróa skilvirka aðferð til smíði á fjórgildum díal-
kýlkítósanafleiðum. Þessi efni hafa vel skilgreinda byggingu og henta
því vel til að rannsaka samband bygginga og bakteríudrepandi virkni.
V 89 Bakteríudrepandi eiginleikar fjórgildra kítósanafleiða
Priyanka Sahariah' Vivek S. Gaware', Martha Hjálmarsdóttir2, Már Másson'
'Lyfjafræðideild og 'lífeindafræði læknadeild HÍ
prs1@hi.is
Inngangur: Sýnt hefur verið fram á að fjórgildar kítósanafleiður geta
haft mikil bakteríudrepandi áhrif en samband byggingar og virkni er
ekki vel þekkt fyrir þessi efn og því var markmið verkefnisins að kanna
þetta samband.
Efniviður og aðferðir: 3,6-di-O-TBDMS kítósanafleiður með fimm
misunandi mólþunga voru notaðar sem upphafsefni við efnasmíðarnar.
Fjórgildar afleiður kítósans með mismunandi sethópum og mismunandi
keðjulengd alkýlkeðja, sem tengja fjórgilda amínóhópin við fjölliðuna,
voru smíðaðar. Virkrti afvemdaðra efna var mæld gegn gram jákvæðum
Staphylococcus aureus (ATCC 29213) og gram neikvæðum Escherichia coli
(ATCC 25922). Ákvarðaður var lægsti heftistyrkur (MIC) og lægsti dráp-
styrkur (MLC).
Niðurstöður: Staðvendin (regioselective) N-asýlering var framkvæmd
með hvörfum við klórasýlklóríðum með mismunandi keðjulengd.
Endastæða klóraatóminu var síðan skipt út fyrir trímetýlamm-
óníumhóp eða pýridínumhóp. Afverndun var síðan framkvæmd í einu
til tveimur skrefum til að fjarlægja að fullu TBDMS vemdarhópinn.
Trímetýlkítósanafleiður voru einnig smíðaðar. Efnin voru í flestum til-
vikum virkust gegn S. aureus með MIC gildi á bilinu 4-16.384 pg/ml.
Efnin reyndust hafa minni virkni gegn E. coli með MIC gildi á bilinu 64
til ^32.768 pg/ml. Það reyndist lítill munur (0-2 þynningar) á MIC og
MLC sem bendir til að efnin séu frekar bakteríudrepandi en bakteríu-
hamlandi. Trímetýlafleiður voru almennt virkari en pýrídínum afleiður.
Eftir því sem fjórgildi hópurinn nálgaðist hryggjarstykkið í fjölliðunni
(polymer backbone) jókst virknin. Mólþungi hafði lítil áhrif á virkni.
Ályktanir: Mismunandi kítósanafleiður með vel skilgreinda byggingu
voru smíðaðar og notaðar til að skilgreina betur samband byggingar og
bakteríudrepandi virkni en áður hefur verið gert.
V 90 Meso-Tetra-fenýlporfýrín-kítósanburðarefni fyrir Ijósörvaða
genaferjun
Vivek S. Gaware1-2, Monika Hákerud24, Sigríður Jónsdóttir4, Anders Hegset2,
Kristian Berg3, Már Másson'
’Lyfjafræðideild HÍ, 2PCI Biotech AS, Lysaker Noregi, 'The Norwegian Radium Hospital, Osló,
'Raunvísindastofnun, HÍ
vsg3@hi.is
Inngangur: Markmið verkefnisins var smíða nanóburðarefni með góða
eiginleika fyrir ljósörvaða genaferjun.
Efniviður og aðferðir: Vatnsleysanleg kítósan-nanóburðarefni með
bundin meósótetrafenýlporfýrín (TPP) ljósörvaefni (PS) voru smíðuð í
fjölskrefa efnasmíð og skilgreind sem TPPp0.1-CS-TMA0.9, TPPp0.25-
CS-TMA0.75, TPPp0.1-CS-MP0.9, og TPPp0.25-CS-MP0.75. Notagildi
burðarefnanna fyrir ljósörvaða genaferjun (PCI) voru könnuð með
HCT116/LUC manna-ristilkrabbameinsfrumulínu.
Niðurstöður: 5-(p-amínofenýl)-10,15,20-trífenýlprofýrín [TPP(p-NH2)j
og 3,6-di-O-tert-bútýldímetýlsilýl-kítósan (DiTBDMS-CS) voru notuð
sem upphafsefni fyrir efnasmíðina. DiTBDMS-CS hefur mjög góða
leysni í díklórómetani og því var mögulegt að nota þennan leysi fyrir
magnbundnum hvörf þar sem fitusækna ljósörvaefnið var tengt við fjöl-
liðuna. Síðan var trímetýlammóníumýl eða 1-metýlpiperazínýl hópar
tengdir inn á þær fjölliðueiningar sem ekki höfðu verið hvarfaðar við
ljósörvaefnið. Sýnt var fram á að það var mögulegt að stýra hvörfunum
þannig að það fjölliðan var annað hvort 10% eða 25% setin með ljósörva-
efninu. Flúrljómunar- og NMR-rannsóknir sýndu að afvemduðu efnin
mynduðu nanóagnir í vatnslausn. Mælingar á breytilegri ljósdreifingu
(dynamic light scattering) sýndi að stærð agnanna var á bilinu 100-350
nm. Vegna tvíleysnieiginleika geta agnirnar „opnast" í fitusæknu um-
hverfi og þannig geta ljósörvaefnin stungist inn í frumuhimnuna. Þessi
eiginleiki getur verið skýring þess að efnin reyndust mjög virk fyrir
ljósörvaða genaferjun.
Ályktanir: Skilvirk aðferð til efnsmíða á kítósanburðarefnum fyrir TPP
ljósörvaefnið var þróuð. Burðarefnin sýndu mjög mikla virkni í ljós-
örvaðri genaferjun.
V 91 Meso-Tetra-fenýlklórín-kítósanburðarefni fyrir Ijósörvaða
krabbmeinslyfjameðferð
Vivek S. Gaware'-2, Monika Hákerud23, Sigríður Jónsdóttir4, Anders Hogset2,
Kristian Berg3, Már Másson'
'Lyfjafræðideild, HVS-HÍ, 2PCI Biotech AS, N-1366 Lysaker, Noregi, 3The Norwegian Radium
Hospital, N-0310, Osló, Noregi, 4Raunvísindastofnun, HÍ
vsg3@hi.is
Ingangur: Markmið verkefnisins var smíða nanóburðarefni sem hafa
góða eiginleika fyrir ljósörvaða krabbameinslyfjameðferð (PCI)
Efniviður og aðferðir: Fjögur ný meso-tetrafenýlklórín (TPC) tengd
kítósanburðarefni (TPCCP0.1-CS-TMA0.9, TPCCP0.1-CS-MP0.9,
TPCNP0.1-CS-TMA0.9 og TPCNP0.1-CS-MP0.9) voru smíðuð og virkni
þeirra mæld in vitro og in vivo.
Niðurstöður: Efnasmíðaaðferðir fyrir tvö fitusækna klórín-ljósörva-
efni, 5-(p-amínófenýl)-10,15,20-trifenýlklórín (TPCp-NH2) og 5-(p-
karboxýfenýl)-10,15,20-trífenýlklórín (TPCpC02H) voru hámarkaðar.
96 LÆKNAblaðið 2013/99